6月27日，安進（Amgen）與合作伙伴優(yōu)時比（UCB）宣布，雙方接到通知，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）對Evenity（romosozumab）治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的上市申請給予了“不建議批準(zhǔn)”的意見。雙方計劃提交一份書面通知要求CHMP重新審查。
CHMP表示，此次拒絕批準(zhǔn)主要是擔(dān)心接受Evenity的患者出現(xiàn)嚴(yán)重心臟或循環(huán)系統(tǒng)（例如心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的風(fēng)險增加。“此外，當(dāng)綜合所有數(shù)據(jù)時，接受該藥物治療的75歲以上患者死亡人數(shù)更多。由于目前尚不清楚為何該藥似乎會增加心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險，并且沒有明顯的患者亞組類型會顯示風(fēng)險較低，因此無法輕易采取降低風(fēng)險的措施，“CHMP說。雖然Evenity可有效降低嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險，但CHMP表示，這種益處“對患有嚴(yán)重疾病的患者并不那么令人信服。”
安進研究與開發(fā)執(zhí)行副總裁David M. Reese博士說，“骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女在發(fā)生骨折后一年的時間里再次骨折的可能性增加5倍，可能對生活影響巨大。這些患者往往未得到診斷和治療，卻可以從這種每月1次連續(xù)12次的新型治療方案中受益，以減少骨折風(fēng)險。我們對委員會的意見感到失望，并繼續(xù)相信Evenity的風(fēng)險獲益評價是積極的。Amgen和UCB仍然致力于與世界各地的監(jiān)管機構(gòu)合作，為需要額外治療骨質(zhì)疏松癥的患者和醫(yī)生帶來Evenity。 “
UCB公司執(zhí)行副總裁兼骨骼疾病負(fù)責(zé)人Pascale Richetta博士表示：“我們對CHMP的觀點感到失望，并堅信已提交的數(shù)據(jù)集足夠支持Evenity積極的獲益、風(fēng)險特征、以及在改善骨折后護理及降低骨折高危重度骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后女性患者中的應(yīng)用。我們將與安進一起尋求對CHMP意見的重新審查。重新檢查過程使我們有機會澄清我們對所提交數(shù)據(jù)的立場，目的是將Evenity帶給歐盟的骨折高危絕經(jīng)后女性患者。”
Evenity是安進與優(yōu)時比聯(lián)合開發(fā)的首個抗硬骨素蛋白（sclerostin）單抗。今年1月Evenity在日本收獲全球首個上市批準(zhǔn)，用于降低骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險并增加骨密度。今年4月，Evenity獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療骨折高危絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松。此外Evenity在韓國被批準(zhǔn)用于骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，在加拿大被批準(zhǔn)治療骨折高危絕經(jīng)后女性治療骨質(zhì)疏松癥。
Evenity已在近12000例患者中開展3個關(guān)鍵性III期臨床研究：FRAME（NCT01575834）是一項安慰劑對照研究，入組了7180例存在骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者；ARCH（NCT01631214）是一項陽性藥物（雙磷酸鹽）對照研究，入組了4093例之前已發(fā)生一次骨折的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者；BRIDGE（NCT02186171）研究則入組了245例存在骨折高風(fēng)險的男性骨質(zhì)疏松癥患者。
個人解讀
事實上這不是Evenity第一次被監(jiān)管機構(gòu)拒絕，早在2016年，安進帶著FRAME研究的數(shù)據(jù)向FDA遞交上市申請，12個月后即收到了FDA的complete response letter，要求安進整合最新臨床試驗ARCH的結(jié)果，重新評估風(fēng)險獲益。
4000人規(guī)模的ARCH研究結(jié)果給了安進一個巨大打擊。與阿侖膦酸組對照，Evenity組的心血管風(fēng)險增加了30%——比較心血管復(fù)合終點事件（MACE）發(fā)生率，Evenity組 2.5%vs 阿侖膦酸1.9%。Evenity曾被視為安進骨松領(lǐng)域的重磅藥物Prolia（denosumab）專利到期后的接班人。ARCH結(jié)果公布后，Jefferies 的分析師Michael Yee給出了5億美金的峰值年銷售額預(yù)估，綜合該藥的心血管風(fēng)險和每月1次不那么便利的給藥方式。Evenity已無法和20億的Prolia相提并論。
2019年1月16日安進/UCB宣布FDA的骨骼、生殖和泌尿藥物咨詢委員會（BRUDAC）以18票贊成、1票反對的投票結(jié)果，支持批準(zhǔn)Evenity用于存在骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性患者骨質(zhì)疏松癥的治療。4月10日Evenity終于獲FDA批準(zhǔn)，標(biāo)簽里將其批準(zhǔn)僅限于高危骨折的絕經(jīng)后婦女，并建議醫(yī)生限制使用至12個月。黑框警告內(nèi)容為：提示該藥可能會增加心肌梗死（心臟病發(fā)作）、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險。該藥不應(yīng)在過去一年內(nèi)心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者中使用。在其他心血管風(fēng)險因素的患者中，應(yīng)權(quán)衡治療益處是否大于風(fēng)險。如果患者在治療過程中發(fā)生心臟病發(fā)作或中風(fēng)，應(yīng)停止Evenity治療。此外，F(xiàn)DA還要求開展上市后研究，評估Evenity在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中的心血管安全性，包括一項為期5年的觀察性可行性研究，隨后可能進行一項比較安全性研究。
美國市場Evenity定價為每劑1825美元，整個12個月療程合計21900美元，這一價格標(biāo)簽較市面上同樣用于骨松的合成代謝藥物（每日注射一次，持續(xù)治療18-24個月）低34-74%。需要指出的是，患者在完成Evenity整個療程治療后，應(yīng)考慮使用抗再吸收劑繼續(xù)治療，例如Prolia（denosumab）。
華爾街分析師預(yù)計這種藥物的銷售速度不會特別快。2019年安進發(fā)布的前三個月報告中沒有公布Evenity單獨的銷售額，但將該藥物被列入安進的一個類別中，該類別總額僅2300萬美元。
針對此次歐盟拒絕批準(zhǔn)，外界反應(yīng)較為冷靜。安進周五在股票交易市場幾乎沒有波動。據(jù)RBC Capital Markets分析師Kennen MacKay稱，對Evenity（romosozumab）的期望是適度的，EMA的拒絕是安進的“小挫折”。RBC的MacKay稱，“鑒于美國和日本已經(jīng)進行了有利的監(jiān)管審查，我們認(rèn)為這些公司可能能夠成功地辯論他們的案件，有可能會獲得更嚴(yán)格的標(biāo)簽，”分析師寫道。
持有相反意見的人參照了此前歐盟拒絕Radius公司的案例。2018年Radius公司的abaloparatide在美國FDA已提前1年批準(zhǔn)用于用于治療患有骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險的絕經(jīng)后女性情況下，被歐盟拒絕批準(zhǔn)，Radius隨后提交第二次審查的申請，被再次拒絕。CHMP給予的拒絕理由是：無法確定獲益大于風(fēng)險。主要研究未能令人滿意的證明，在絕經(jīng)后女性中abaloparatide可有效預(yù)防非椎骨骨折。有兩個研究中心因為未遵循GCP，獲得的數(shù)據(jù)不可靠，需要從研究中剔除。此外，從安全的角度，因為絕經(jīng)后女性的心臟疾病風(fēng)險升高，CHMP擔(dān)心該藥會增加心臟風(fēng)險。
參照歐盟在同領(lǐng)域已有的硬核作風(fēng)，我傾向認(rèn)為此次安進/UCB再次申請獲批的可能性怕是兇多吉少。慢病藥物的開發(fā)門檻較其他領(lǐng)域（如腫瘤）高了很多，總是繞不開在大規(guī)模人群中長期用藥的風(fēng)險和獲益綜合評估。從數(shù)值上看，ARCH研究里兩組心血管風(fēng)險事件的發(fā)生率為2.5% vs 1.9%，Eventiy組僅提高了0.6個百分點。但考慮到龐大的骨質(zhì)疏松人群和長病程，監(jiān)管機構(gòu)的謹(jǐn)慎也可以理解。只是估計今后進入慢病領(lǐng)域的企業(yè)會更加謹(jǐn)慎，研發(fā)熱情恐怕更低了。
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