CAR-T細(xì)胞療法被譽(yù)為治療某些血液腫瘤的突破口，它能夠?qū)⒒颊咦陨砻庖呒?xì)胞轉(zhuǎn)化為抗癌武器。但是，如何更好地管控CAR-T細(xì)胞相關(guān)最常見(jiàn)的急性副作用細(xì)胞因子釋放綜合征，仍然是繼續(xù)解決的一個(gè)難題。
日前，德國(guó)的一個(gè)研究小組在百時(shí)美施貴寶白血病藥物Sprycel中找到了可能的解決方案。
維爾茨堡大學(xué)醫(yī)院的科學(xué)家表示，Sprycel可以迅速起效，暫時(shí)停止小鼠CAR-T細(xì)胞的活動(dòng)，使動(dòng)物免于可能致命的細(xì)胞因子釋放綜合征。發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的研究結(jié)果表明，這種藥物可以用作CAR-T細(xì)胞治療的開(kāi)關(guān)。
細(xì)胞因子釋放綜合征是由于CAR-T細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞釋放的炎性分子而引發(fā)的。目前可用于控制細(xì)胞因子釋放綜合征的治療方法既不能完全控制CAR-T細(xì)胞功能，也不能終止抗癌過(guò)程。CAR-T細(xì)胞免疫療法應(yīng)答率顯著，但在治療過(guò)程中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的**作用，其中細(xì)胞因子釋放綜合征是發(fā)生最頻繁、癥狀最突出的急性不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。
CAR-T療法含有CD8+殺傷T細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞。試驗(yàn)中，維爾茨堡大學(xué)醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，Sprycel可以通過(guò)干擾一種名為L(zhǎng)CK的酶來(lái)鎖定這兩種類型的CAR-T細(xì)胞，使其處于非活動(dòng)狀態(tài)，從而防止它們產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征的炎癥分子。據(jù)該團(tuán)隊(duì)稱，這種封鎖持續(xù)了七天，患者也沒(méi)有出現(xiàn)任何其他癥狀。
據(jù)悉，Sprycel是一種第二代酪氨酸激酶抑制劑旨在幫助抑制BCR-ABL，這是一種在大多數(shù)慢性髓細(xì)胞白血病（CML）患者和部分ALL患者的費(fèi)城染色體突變上發(fā)現(xiàn)的異常蛋白，它可以觸發(fā)受損或未成熟白細(xì)胞的過(guò)度產(chǎn)生。通過(guò)靶向BCR-ABL蛋白，Sprycel可以減少體內(nèi)受損白細(xì)胞的數(shù)量，從而產(chǎn)生更多正常細(xì)胞。在美國(guó)，Sprycel于2019年1月獲批，聯(lián)合化療一線治療Ph+ALL兒科患者，此次批準(zhǔn)也標(biāo)志著Sprycel在美國(guó)批準(zhǔn)的第二個(gè)兒科白血病適應(yīng)癥，同時(shí)也使該藥成為首個(gè)也是唯一一個(gè)用于Ph+ALL兒科患者的第二代酪氨酸激酶抑制劑。
Sprycel關(guān)閉后可以重新開(kāi)啟嗎？研究人員從細(xì)胞培養(yǎng)物中仔細(xì)地移除了Sprycel，發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞迅速重新開(kāi)始起效并開(kāi)始?xì)⑺腊屑?xì)胞。研究報(bào)告稱，在7小時(shí)內(nèi)，CAR-T細(xì)胞在分解靶細(xì)胞時(shí)已恢復(fù)全部的抗癌攻擊能力。
該研究的資深作者M(jìn)ichaelHudecek及其同事將Sprycel的抑制作用與地塞米松進(jìn)行了比較，地塞米松是一種常被用于通過(guò)全身免疫抑制來(lái)控制CAR-T細(xì)胞的類固醇。對(duì)比試驗(yàn)的結(jié)果表明，Sprycel可以立即完全停止CAR-T活動(dòng)，而地塞米松的作用速度則相對(duì)較慢，僅表現(xiàn)出部分抑制的作用。
為了驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，德國(guó)團(tuán)隊(duì)還使用了淋巴瘤小鼠作為試驗(yàn)?zāi)Ｐ?。研究小組發(fā)現(xiàn)，在CAR-T輸注后，迅速將Sprycel給予小鼠亞群，這樣做可以防止70％的小鼠死于細(xì)胞因子釋放綜合征，而只有25％的未治療小鼠中只有25％能夠在細(xì)胞因子釋放綜合征中存活。停用Sprycel后，小鼠體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞也迅速恢復(fù)，展現(xiàn)出了抗淋巴瘤的活性。
目前，科學(xué)家們正在研究CAR-T療法在血癌方面的治療潛力，因此如何能夠有效地控制可能危及生命的并發(fā)癥顯得十分重要。由南加州大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究人員最近使用了一種嵌合抗原受體變種，他們認(rèn)為這類變種產(chǎn)生的細(xì)胞因子水平較低。意大利SanRaffaele醫(yī)院和紐約MemorialSloanKettering的研究人員則發(fā)現(xiàn)，安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療Kineret可能是控制細(xì)胞因子釋放綜合征的有效方法。
目前來(lái)看，Sprycel可以作為一種很好的急救藥物，快速關(guān)閉接受CAR-T輸注的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。Hudecek團(tuán)隊(duì)在研究中表示，該藥物對(duì)CAR-T細(xì)胞的快速起效和完全但可逆的控制，使其成為一種有吸引力的治療選擇，因?yàn)楹芏嗯R床情況下，患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征只是短暫的。
更重要的是，在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)使用Sprycel也可能起到第二個(gè)作用：保護(hù)CAR-T細(xì)胞以免喪失攻擊能力。當(dāng)細(xì)胞參與慢性信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞疲勞，從而限制或降低癌細(xì)胞的殺傷能力。研究人員表示，Sprycel可以通過(guò)讓細(xì)胞短暫休息來(lái)預(yù)防T細(xì)胞衰竭。
參考鏈接：PressingthepausebuttononCAR-TcellswithBristol-Myers’leukemiadrug
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
