作為癌癥之王，胰 腺癌的治療尤其具有挑戰(zhàn)性，只有8%的患者在確診后5年內(nèi)仍然存活。不僅傳統(tǒng)的化療和放療對胰 腺癌束手無策，就連革新了多種其它類型癌癥治療的免疫療法對胰 腺癌在很大程度上也是無效的，這是因?yàn)椋?腺腫瘤有辦法抑制免疫攻擊。胰 腺導(dǎo)管腺癌組織中免疫抑制性髓細(xì)胞的廣泛浸潤被認(rèn)為是這類癌癥對免疫療法耐藥的一個(gè)主要機(jī)制。
ADH-503不僅減少了腫瘤內(nèi)髓細(xì)胞的招募，還改變了髓細(xì)胞的表型。ADH-503治療既增強(qiáng)了腫瘤對化療或放療的響應(yīng)，也使原本對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤變得敏感。
7月3日，發(fā)表在Science Translational Medicine上的一篇封面論文[1]揭示，在部分髓細(xì)胞亞型的細(xì)胞表面高度表達(dá)的整合素CD11b/CD18的小分子激動劑ADH-503可促進(jìn)對抗胰 腺腫瘤的有力免疫攻擊。
來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Roheena Z. Panni等證實(shí)，單獨(dú)使用ADH-503可以降低小鼠胰 腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；當(dāng)與免疫療法PD-1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，ADH-503可顯著縮小腫瘤，并改善小鼠生存。這些結(jié)果表明，ADH-503有望使耐藥性胰 腺癌變得更容易響應(yīng)免疫療法。
胰 腺導(dǎo)管腺癌通常對免疫治療具有耐藥性，部分原因是腫瘤中的髓細(xì)胞阻止T細(xì)胞(棕色)接觸和清除腫瘤細(xì)胞(紫紅色)。為了克服這一障礙，Panni等人測試了靶向CD11b（一種廣泛表達(dá)于髓細(xì)胞的整合素）的小分子激動劑。該藥物改變了髓細(xì)胞的表型和招募，從而增強(qiáng)了移植或基因工程胰 腺腫瘤小鼠模型中的T細(xì)胞反應(yīng)。將CD11b激動劑與化療或檢查點(diǎn)阻斷等療法相結(jié)合可使動物模型中的腫瘤消退，并改善小鼠生存。（圖片來源：SAMARTH HEGDE AND DAVID DENARDO/WASHINGTON UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE,ST. LOUIS）
目前，臨床上使用的免疫療法（如PD-1/PD-L1抗體）主要通是過激活體內(nèi)的T細(xì)胞來攻擊癌癥。最初，在實(shí)驗(yàn)室工作的研究人員發(fā)現(xiàn)，利用這類T細(xì)胞免疫療法確實(shí)能夠殺傷胰 腺癌細(xì)胞，但當(dāng)醫(yī)生試圖利用這類療法治療胰 腺癌時(shí)，僅不到5%的患者病情有所好轉(zhuǎn)。
不過，T細(xì)胞并不是對癌癥進(jìn)行免疫攻擊的唯一參與者。髓細(xì)胞是在腫瘤內(nèi)以及腫瘤周圍被發(fā)現(xiàn)的另一種免疫細(xì)胞，既可以抑制免疫反應(yīng)，也可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。它們通過釋放免疫分子來影響腫瘤所招募的T細(xì)胞的數(shù)量和抗癌活性。Panni等意識到，僅靠激活T細(xì)胞并不足以治療胰 腺癌，可能還需要操縱髓細(xì)胞，使其傾向于激活T細(xì)胞的抗癌作用。
正常情況下，胰 腺腫瘤中充滿了抑制免疫反應(yīng)的髓細(xì)胞（髓細(xì)胞通常抑制其它免疫細(xì)胞，破壞免疫治療的效果）。在這項(xiàng)研究中，當(dāng)研究人員用ADH-503處理胰 腺癌小鼠后，腫瘤內(nèi)和腫瘤附近的髓細(xì)胞數(shù)量減少了，且剩下的髓細(xì)胞是那種促進(jìn)免疫反應(yīng)的細(xì)胞。這種變化使得腫瘤中的抗癌T細(xì)胞數(shù)量增加，從而顯著減緩了腫瘤生長，延長了生存期。
基于以上發(fā)現(xiàn)，研究人員開始調(diào)查是否聯(lián)合ADH-503可使胰 腺腫瘤對標(biāo)準(zhǔn)免疫療法敏感。首先，他們使用PD-1抑制劑來治療小鼠，不出所料，單獨(dú)使用PD-1抑制劑未產(chǎn)生任何效果。接著，他們將PD-1抑制劑與ADH-503聯(lián)合，結(jié)果顯示，小鼠腫瘤縮小，生存期顯著延長。在一些實(shí)驗(yàn)中，所有腫瘤在治療1個(gè)月內(nèi)消失，當(dāng)研究人員停止監(jiān)測時(shí)，所有小鼠存活了4個(gè)月。相比之下，所有未經(jīng)治療的小鼠都在6周內(nèi)死亡。這些令人興奮的結(jié)果表明，靶向髓細(xì)胞上的整合素有望改善胰 腺癌的治療。
此外，值得一提的是，通過改變髓細(xì)胞的平衡來增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性的策略也提高了其它胰 腺癌療法的效果。接受化療或放療的小鼠在添加ADH-503到治療方案中后都表現(xiàn)得顯著更好。
總結(jié)來說，該研究發(fā)現(xiàn)，利用小分子激動劑ADH-503部分激活CD11b導(dǎo)致腫瘤浸潤免疫抑制髓細(xì)胞的數(shù)量減少，提高了抗腫瘤T細(xì)胞的免疫力，并使免疫檢查點(diǎn)抑制劑在先前沒有響應(yīng)的胰 腺導(dǎo)管腺癌模型中產(chǎn)生了顯著的抗癌作用。
據(jù)悉，今年晚些時(shí)候，科學(xué)家們將在人類中開展測試ADH-503安全性的I期臨床研究。“我們相信，這些數(shù)據(jù)表明，靶向髓細(xì)胞可以幫助克服胰 腺癌對免疫療法的耐藥性。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的Vineet Gupta博士說。
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