抗HER-2治療一直是乳腺癌的研究熱點，針對HER-2的靶向藥物層出不窮。在2019年ASCO大會報道了一種新型抗HER-2藥物margetuximab，其在曲妥珠單抗基礎上進行了工程化改造，可以更好的實現(xiàn)ADCC效應。在2019年中國臨床腫瘤學年度進展研討會（BOC）暨Best of ASCO （BOA）大會上，margetuximab治療晚期HER-2陽性乳腺癌的SOPHIA研究作為乳腺癌領域的重要進展在大會上分享。南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院殷詠梅教授為我們介紹margetuximab的作用機制以及SOPHIA研究對臨床實踐的影響。
殷詠梅教授、主任醫(yī)師、博導，南京醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院副院長，中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事 ，CSCO乳腺癌專家委員會副主任委員，CSCO智慧醫(yī)療專家委員會副主任委員，CSCO患者教育專家委員會候任主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會精準醫(yī)療乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究委員會常委，中國宋慶齡基金會腫瘤醫(yī)療及產(chǎn)學研聯(lián)盟副理事長，吳階平醫(yī)學基金會腫瘤醫(yī)學部常委。
margetuximab的作用機制不同于其他抗HER-2抗體
殷詠梅教授：在2019年的BOC暨BOA大會的乳腺癌專場上，我分享的第一項研究是抗HER-2治療領域的新藥——margetuximab治療HER-2陽性晚期乳腺癌的研究，該藥在曲妥珠單抗的基礎上對Fcγ受體（FcγR）進行工程化改造。我們知道，曲妥珠單抗分為兩個部分，一個部分為FAB段，其可以和HER-2陽性乳腺癌細胞的胞外HER-2區(qū)域結(jié)合，從而阻斷信號通路傳導；另外一個結(jié)構(gòu)部位，就是FC段，可以和免疫細胞，像NK細胞上面的受體結(jié)合，從而活化受體，導致ADCC效應。免疫細胞，如NK細胞，有活化型受體和抑制型受體。通過工程化改造抗體的FC段，可以使其僅活化NK細胞上的活化型受體，激活她們的功能；同時可以抑制抑制型受體的功能，使抗HER-2單抗的效應更強。此外，抑制型受體和活化型受體，有不同的基因型。如激活型受體CD16A的基因多態(tài)性不同，與FC段結(jié)合的能力也有所不同。經(jīng)過改造后的margetuximab可以進一步提升對結(jié)合能力弱的受體的結(jié)合能力，效應更強。SOPHIA研究就是試圖從CD16A的基因分型上預測抗HER-2治療療效的前瞻性研究。
解讀SOPHIA研究結(jié)果，margetuximab為HER-2陽性晚期乳腺癌二線以后治療帶來新選擇
殷詠梅教授：2019年ASCO大會期間SOPHIA研究的公布，引發(fā)了大家的關(guān)注。十多年來，晚期患者的抗HER-2治療取得了長足的進步。在CLEOPATRA研究中，既往沒有接受過曲妥珠單抗治療的HER-2陽性晚期乳腺癌，接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療后，獲得了前所未有總生存時間延長，迄今為止已經(jīng)隨訪了8年，仍然有相當一部分患者存活，奠定了雙靶抗HER-2在晚期一線治療的地位。在晚期二線抗HER-2的治療上，T-DM1對比拉帕替尼和卡培他濱獲得了更好的PFS和OS數(shù)據(jù)。因此，T-DM1作為晚期二線抗HER-2的標準治療，地位非常牢固，無論國外還是國內(nèi)指南，均將其作為二線治療推薦。
晚期二線之后的抗HER-2治療，目前沒有標準方案，臨床可以選擇一些小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），也可以采用margetuximab這樣經(jīng)過工程化處理的抗體。就SOPHIA研究而言，從數(shù)據(jù)上來看，尤其是采用CD16A基因分型去預測抗HER-2治療的療效，非常值得關(guān)注。CD16A 158F等位基因為FF或FV的患者，較VV型患者，有更好的PFS和OS數(shù)據(jù)，盡管目前OS數(shù)據(jù)還不是很成熟。安全性方面，經(jīng)過工程化改造之后的margetuximab抗體和曲妥珠單抗相比，沒有帶來更多的不良反應，這也是在二線之后我們選擇藥物方面非常關(guān)注的。眾所周知，二線之后的部分患者，他們的身體條件已經(jīng)不如一線治療和二線治療。margetuximab治療引發(fā)的胃腸道、血液學毒副反應并沒有增加，這是其亮點。預期在今年年底，總生存數(shù)據(jù)會公布，我們期待對于那部分CD16A FF或FV基因型人群而言，總生存能夠獲益，為晚期三線抗HER-2治療帶來更好的標準方案。
多項研究給患者帶來生存獲益的同時，不應忽視患者生存質(zhì)量
殷詠梅教授：2019年ASCO公布了多項關(guān)于HER-2陽性乳腺癌的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。摘要編號為1001的PHENIX研究，由江澤飛教授牽頭、國內(nèi)20多家醫(yī)院共同參與的臨床試驗，入組既往接受過紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療進展的患者，對比吡咯替尼（pyrotinib） 卡培他濱與卡培他濱單藥的療效。這項臨床研究入組人群與摘要編號1000、1002的臨床試驗有所不同，納入部分一線、二線治療的患者，這些患者僅接受過曲妥珠單抗治療，不同于margetuximab和neratinib相關(guān)的兩項研究入組患者接受至少兩線抗HER-2治療。
在療效方面，無疑三項臨床研究的試驗組相較于對照組均獲得PFS的改善。在PHENIX研究中，與卡培他濱單藥相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組PFS延長7個月（IRC評估PFS，11.1個月vs 4.1個月，HR=0.18，95%CI 0.13~0.26，P<0.001），同時這項研究的亮點是，卡培他濱進展之后采用吡咯替尼單藥治療的患者，PFS仍達到5.5個月，ORR達到38%(95%CI 26.7%~49.3%)。NALA研究的入組人群和SOPHIA研究類似，用于二線之后的患者。這部分人群既往接受過曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或者T-DM1的治療。在二線抗HER-2治療之后，分別選擇neratinib聯(lián)合卡培他濱（使用loperamide治療腹瀉）或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，結(jié)果顯示neratinib聯(lián)合卡培他濱優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。但不可忽視的毒副反應是，三級以上腹瀉發(fā)生的比例較高。經(jīng)過對癥處理后，僅有4%左右的3~4度腹瀉患者停止治療，絕大多數(shù)的患者仍可以接受治療?？傮w而言，在晚期患者的后續(xù)治療上，追求臨床獲益固然重要，但也要兼顧患者生活質(zhì)量。我們不僅希望患者可以活得更長，也希望她們能夠活得更好，這也契合了2019年ASCO大會的主題“Caring for Every Patient，Learning from Every Patient”。
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