鑒于FLAURA研究的陽(yáng)性結(jié)果，ESMO、NCCN等多個(gè)指南已經(jīng)將第三代EGFR TKI奧希替尼納入到晚期EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療推薦。奧希替尼在臨床療效以及安全性方面均優(yōu)于第一代EGFR TKI，并且對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者顯示出較好臨床療效。就EGFR敏感突變晚期NSCLC治療進(jìn)展和奧希替尼真實(shí)世界應(yīng)用現(xiàn)狀等話題做一專訪。
EGFR敏感突變晚期NSCLC治療進(jìn)展
EGFR基因突變頻率在亞裔肺腺癌人群中達(dá)到50%甚至更高比例，對(duì)于這部分患者，EGFR TKI是重要的治療策略之一。目前臨床上已有第一代、第二代和第三代EGFR TKI可以選擇，雖然每種EGFR TKI在晚期NSCLC中的應(yīng)用都有相應(yīng)臨床試驗(yàn)支持，但是當(dāng)前ESMO、NCCN等指南均將第三代EGFR TKI奧希替尼作為EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線治療證據(jù)級(jí)別推薦或首選推薦，這是基于FLAURA III期臨床研究數(shù)據(jù)，該研究中入組患者均為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，通過(guò)一線使用奧希替尼與第一代EGFR TKI（吉非替尼/厄洛替尼）標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行頭對(duì)頭比較發(fā)現(xiàn)，奧希替尼一線治療可以顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）至18.9個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)EGFR TKI治療組的PFS僅為10.2個(gè)月。18.9個(gè)月是目前單藥治療EGFR敏感突變晚期NSCLC所能達(dá)到的最長(zhǎng)PFS。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，一線奧希替尼治療組患者在疾病進(jìn)展后接受其他方案后續(xù)治療，其總體PFS仍優(yōu)于第一代EGFR TKI一線治療疾病進(jìn)展后再接受奧希替尼治療的患者組。另外奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移控制方面具有重要優(yōu)勢(shì)，臨床前研究結(jié)果表明奧希替尼可以更好地透過(guò)血腦屏障，從而有效控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移病灶，降低新CNS轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。
在安全性方面，F(xiàn)LAURA研究顯示奧希替尼毒副反應(yīng)也比第一代EGFR TKI更低，尤其是間質(zhì)性肺炎、皮疹以及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。
EGFR敏感突變晚期NSCLC患者EGFR TKI治療順序選擇
對(duì)于EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，究竟是在第一代、第二代EGFR TKI耐藥后序貫第三代EGFR TKI治療，還是直接一線使用第三代EGFR TKI，目前臨床還未達(dá)成共識(shí)，還有待FLAURA研究最終的總生存期（OS）數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)決策。盡管中期分析結(jié)果顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)EGFR TKI治療組，奧希替尼組降低了37%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR =0.63，95% CI 0.45～0.88，P=0.0068)，但這一結(jié)論還需要最終研究結(jié)果證實(shí)。
在臨床工作中，如何對(duì)EGFR TKI藥物進(jìn)行排兵布陣，需要醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行綜合考慮。肺癌精準(zhǔn)治療包括以下兩個(gè)方面：第一是精準(zhǔn)的分子檢測(cè)；第二是將多種藥物進(jìn)行精準(zhǔn)整合，讓患者在時(shí)間內(nèi)接受的治療。由于奧希替尼能更好的穿透血腦屏障，并且在療效和毒副反應(yīng)方面優(yōu)于第一代EGFR TKI，因此我認(rèn)為對(duì)于腦轉(zhuǎn)移、存在T790M突變、對(duì)生活質(zhì)量要求較高和經(jīng)濟(jì)條件允許的患者，應(yīng)該優(yōu)先選擇一線奧希替尼治療。
奧希替尼臨床應(yīng)用現(xiàn)狀
AURA3研究發(fā)現(xiàn)，在一線接受第一代EGFR TKI治療出現(xiàn)耐藥的患者中，約50%存在T790M突變，這表明理論上50%的接受第一代EGFR TKI治療的患者后續(xù)有機(jī)會(huì)接受奧希替尼治療，但前提是存在T790M突變的患者可以全部接受后線治療，而真實(shí)世界數(shù)據(jù)并非如此?？紤]到患者的依從性問(wèn)題，如果在一線治療出現(xiàn)耐藥，并且PFS獲益相對(duì)較短的情況下，患者可能會(huì)對(duì)治療失去信心。在真實(shí)世界中，真正有機(jī)會(huì)進(jìn)行二線治療的患者比例并不是特別高。
在分子檢測(cè)方面，現(xiàn)階段有很多手段可以進(jìn)行基因檢測(cè)，但是一部分患者在第一代EGFR TKI耐藥后，會(huì)出現(xiàn)沒(méi)有合適標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)的情況。此外，血液檢測(cè)雖然特異性較高，但是敏感性相對(duì)較低，假陰性情況時(shí)有出現(xiàn)。這些患者會(huì)因此喪失接受奧希替尼治療的機(jī)會(huì)，也就喪失了進(jìn)一步生存獲益的機(jī)會(huì)。
奧希替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中的優(yōu)勢(shì)
肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率非常高，至少有45%~50%的肺癌患者在疾病進(jìn)程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。在EGFR TKI治療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞容易把腦當(dāng)作避難所，也更容易轉(zhuǎn)移到腦。因此，很多學(xué)術(shù)會(huì)議都把肺癌腦轉(zhuǎn)移作為單獨(dú)話題討論。作為第三代EGFR TKI，奧希替尼的優(yōu)勢(shì)除了針對(duì)T790M特異性靶點(diǎn)，進(jìn)而克服耐藥外，還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于可以在腦實(shí)質(zhì)或腦脊液中達(dá)到更高的血藥濃度分布，這一臨床前研究結(jié)果成功解釋了奧希替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的較好臨床療效?？傮w而言，奧希替尼可以更好地控制腦轉(zhuǎn)移病灶，降低新CNS轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。
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