“每個(gè)月的工資還不夠一盒藥錢，感覺像在做夢(mèng)一樣，真的是沒有未來，也看不到未來。最近好像在破罐子破摔，越來越累了...”讓劉雨（化名）花盡工資的藥叫波生坦，是治療肺動(dòng)脈高血壓的關(guān)鍵藥品。一瓶波生坦售價(jià)高達(dá)3999元，劉雨可以吃一個(gè)月。

       波生坦可以在不增加心率的情況下增加心臟輸出量，改善特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)能力和血流動(dòng)力?？上У氖牵@款于2001年在美國(guó)上市，2006年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的藥品，目前國(guó)內(nèi)只有原研藥，尚無仿制藥上市。

       相比之下，有藥品代購人員告訴南都記者，印度產(chǎn)波生坦仿制藥，售價(jià)約為2300元，約為原研藥6折。

       近日，國(guó)家衛(wèi)健委官網(wǎng)公布《第一批鼓勵(lì)仿制藥品目錄建議清單》（下簡(jiǎn)稱《清單》），共34種藥品，劉雨依賴的波生坦就在其中。

       仿制藥是指在藥品專利保護(hù)期結(jié)束后，由不擁有相關(guān)專利的藥企生產(chǎn)的藥品。通常，仿制藥與原研藥具有相似的成分、劑型、適應(yīng)癥、療效，在臨床上是可以替代高價(jià)的原研藥的。

       國(guó)家衛(wèi)健委表示，《清單》內(nèi)的藥品涵蓋專利到期和專利即將到期尚沒有提出注冊(cè)申請(qǐng)、臨床供應(yīng)短缺（競(jìng)爭(zhēng)不充分）以及企業(yè)主動(dòng)申報(bào)的藥品。

       南都記者梳理發(fā)現(xiàn)，《清單》中藥品若按劑型統(tǒng)計(jì)為38種，有4種藥品分為兩個(gè)不同的劑型。比如，治療重癥肌無力的藥品溴吡斯的明就分為片劑和緩釋片兩種劑型。

       在這38種藥品中，有約4成藥品（16種）國(guó)內(nèi)尚未上市。

       其余國(guó)內(nèi)已上市的22種藥品中，有7種只有國(guó)產(chǎn)藥品，基本上都是新聞媒體報(bào)道過的短缺藥。

       此外，有10種只有進(jìn)口藥品，尚無國(guó)產(chǎn)仿制藥上市。還有5種是既有進(jìn)口藥品，又有國(guó)產(chǎn)仿制藥。

       在申請(qǐng)仿制藥方面，除去已有國(guó)產(chǎn)的12種藥品外，其余26種藥品中，有10種藥品則已有仿制藥在申請(qǐng)注冊(cè)上市。還有約16種藥品尚無國(guó)內(nèi)藥企申請(qǐng)仿制藥注冊(cè)，約占6成。

       FDA橙皮書顯示，這16種藥品中有多款已過專利期，例如：多非利特、溴吡斯的明（緩釋片）、阿托伐醌等；還有多款藥品專利即將到期，例如，布瓦西坦（2021）、伊沙匹?。?025）、阿卡他定（2027）等。

       一些企業(yè)已對(duì)《清單》中的多款藥品提出仿制藥申請(qǐng)。

       例如，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司已對(duì)纈更昔洛韋、雷洛昔芬、波生坦等提出申請(qǐng)；江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司已對(duì)泊沙康唑、地拉羅司等提出申請(qǐng)；浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司已對(duì)巰嘌呤、硫唑嘌呤等提出申請(qǐng)。

       同時(shí)，《清單》中的多款藥品也已有多家藥企提出仿制申請(qǐng)。

       劉雨使用的波生坦就已有重慶華邦制藥有限公司、浙江華義醫(yī)藥有限公司、江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司、北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司等公司、重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司提出仿制申請(qǐng)；地拉羅司已有江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司、江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司、北京康辰藥業(yè)股份有限公司等提出仿制申請(qǐng)。

       值得注意的是，《清單》中有約11種藥品為罕見病用藥，有約6種藥品為艾滋病相關(guān)用藥，有約6種藥品為癌癥相關(guān)用藥。

       首批鼓勵(lì)仿制藥品清單

       “我們要旗幟鮮明提出來，仿制的目的就是為了替代。仿制藥替代既是國(guó)際規(guī)則和慣例，也是國(guó)辦發(fā)20號(hào)文的要求”。在去年6月舉辦的一場(chǎng)關(guān)于仿制藥的論壇上，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)體制改革司一名官員說到。

       《清單》的出臺(tái)源于去年發(fā)布的兩個(gè)文件。

       去年4月，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》（下簡(jiǎn)稱“20號(hào)文”），將鼓勵(lì)仿制藥的范圍明確為，“臨床必需、療效確切、供應(yīng)短缺”的藥品。

       隨后，2018年12月，國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家發(fā)改委等12部門聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加快落實(shí)仿制藥供應(yīng)保障及使用政策工作方案》（下簡(jiǎn)稱《方案》）明確，要在2019年6月底前，發(fā)布第一批鼓勵(lì)仿制的藥品目錄，引導(dǎo)企業(yè)研發(fā)、注冊(cè)和生產(chǎn)仿制藥。

       為何要用仿制藥替代原研藥？與原研藥不同，仿制藥的研發(fā)成本、研發(fā)周期、研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等都相對(duì)較低，而價(jià)格相對(duì)低廉。

       美國(guó)食藥監(jiān)局發(fā)表的一份研究顯示，一種原研藥到期后，第一款仿制藥價(jià)格約為原研藥的94%，第二款仿制藥出現(xiàn)后，價(jià)格就會(huì)降到一半左右。當(dāng)仿制藥企業(yè)接近20家時(shí)，售價(jià)僅剩原價(jià)的6%。

       美國(guó)仿制藥協(xié)會(huì)在2017年發(fā)表的一份報(bào)告顯示，仿制藥在過去十年中，為美國(guó)醫(yī)療體系節(jié)省1.67萬億美元，僅2016年就節(jié)省了253億美元。也有分析認(rèn)為，在中國(guó)，如果原研藥被國(guó)內(nèi)仿制藥取代，理論上可以節(jié)省280億～420億元。

       對(duì)患者來說，仿制藥意味著更低廉的用藥價(jià)格。

       南都記者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，《名單》中包括利匹韋林、阿巴卡韋等抗艾滋藥；伊沙匹隆、氟維司群等抗癌藥；曲前列尼爾、波生坦、艾替班特、地拉羅司、尼替西農(nóng)等罕見病藥物在內(nèi)，目前均未有國(guó)產(chǎn)仿制藥上市。

       其中，利匹韋林、阿巴卡韋、伊沙匹隆、尼替西農(nóng)尚無藥企在國(guó)內(nèi)提出仿制申請(qǐng)。

       除了價(jià)格高昂的原研藥外，南都記者注意到，《清單》中也有多款供應(yīng)短缺的低價(jià)藥。

       溴吡斯的明就是其中的一種。較之動(dòng)輒上千上萬的抗癌藥等來說，一瓶溴吡斯的明售價(jià)僅在50-90元左右。不少患者每月用藥量在1-2瓶，經(jīng)濟(jì)壓力相對(duì)較小。

       雖然價(jià)格低廉，但溴吡斯的明的重要性卻不低于任何一種抗癌藥。

       《中國(guó)重癥肌無力診斷和治療指南》顯示，溴吡斯的明是治療重癥肌無力的一線藥物，可作為單藥長(zhǎng)期治療輕型重癥肌無力患者。另有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，約86%的重癥肌無力患者都使用或使用過溴吡斯的明，是重癥肌無力患者中使用最多的藥物之一。該藥也因此被患者親切的稱為“小明”。

       2014年就有企業(yè)獲批仿制生產(chǎn)溴吡斯的明，目前國(guó)內(nèi)已有三家藥企拿到仿制批文。但幾年來，因用量小、利潤(rùn)低等原因，實(shí)際生產(chǎn)“小明”的藥企僅有一家。溴吡斯的明也在過去幾年中多次短缺斷貨，藥價(jià)甚至被炒到過上千元。

       與“小明”相似，《清單》中的多款廉價(jià)藥品也面臨斷貨或供應(yīng)不足的窘境。

       上海、山東、湖南等省份在今年發(fā)布的藥品短缺信息中，《清單》涵蓋的溴吡斯的明、甲氨蝶呤、巰嘌呤、維A酸等藥品均在列。《湖南省2018年醫(yī)療機(jī)構(gòu)短缺藥品清單》中，有35種藥品被標(biāo)注為“斷貨”。溴吡斯的明和甲氨蝶呤則標(biāo)注為“暫無替代”藥品。

       四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部主管藥師李洪林曾統(tǒng)計(jì)該院特殊門診2017年抗高血壓類藥物使用情況。結(jié)果顯示，原研藥銷在售金額及銷售量占比上，均占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。仿制藥銷售額僅占5.14%，遠(yuǎn)低于美國(guó)藥品市場(chǎng)中，仿制藥27%的銷售額占比。

       已有相對(duì)廉價(jià)的仿制藥的情況下，為何臨床還會(huì)大量應(yīng)用原研藥？

       李洪林指出，該醫(yī)院所用抗高血壓仿制藥中，僅一款通過一致性評(píng)價(jià)，“導(dǎo)致醫(yī)師和患者對(duì)仿制藥缺乏信心”。

       一致性評(píng)價(jià)是衡量仿制藥重要標(biāo)準(zhǔn)，也有人將一致性評(píng)價(jià)形容為仿制藥的“及格線”。若一款仿制藥通過一致性評(píng)價(jià)，則證明其與原研藥具有相同的質(zhì)量和療效。

       美國(guó)、日本等醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)到國(guó)家，在上個(gè)世紀(jì)就已開展一致性評(píng)價(jià)工作。而中國(guó)雖在2012年提出，但一直到2015年才終于啟動(dòng)這一進(jìn)程。原國(guó)家食藥監(jiān)局表示，開展一致性評(píng)價(jià)，可提升中國(guó)仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。

       “過去我們批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥一致性評(píng)價(jià)的強(qiáng)制性要求，所以有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距”，原國(guó)家食藥監(jiān)局曾坦言，對(duì)已批準(zhǔn)上市的仿制藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，是補(bǔ)歷史的課。

       我國(guó)一部分藥品產(chǎn)能嚴(yán)重過剩，企業(yè)數(shù)量過多，甚至出現(xiàn)同一種藥品有幾百家企業(yè)有批號(hào)的情況。仿制藥的一致性評(píng)價(jià)無疑是一次行業(yè)的重新洗牌。

       2017年發(fā)布的《企業(yè)開展289目錄內(nèi)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)基本情況表》顯示，以持有文號(hào)最多的復(fù)方磺胺甲噁唑片為例，在782家生產(chǎn)企業(yè)中，有391家放棄評(píng)價(jià)。

       《清單》中包含的氨苯砜片，4家生產(chǎn)企業(yè)中，有2家放棄評(píng)價(jià)；3家環(huán)磷酰胺片、6家?guī)€嘌呤片生產(chǎn)企業(yè)中，也各有1家放棄評(píng)價(jià)。

       不過，除了藥品質(zhì)量不過關(guān)外，成本也是不少藥企放棄、推遲一致性評(píng)價(jià)的原因。資料顯示，一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行一次一致性評(píng)價(jià)的費(fèi)用約在500萬元左右，如果一次不能通過，反復(fù)試驗(yàn)后總費(fèi)用可能高達(dá)千萬元。

       為此，國(guó)家藥監(jiān)局也出臺(tái)一系列措施推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)。例如，通過一致性評(píng)價(jià)的品種優(yōu)先納入基本藥物目錄，未通過一致性評(píng)價(jià)的品種將逐步被調(diào)出目錄；藥品集中采購優(yōu)先選用通過一致性評(píng)價(jià)的品種等。

       此外，各地也針對(duì)一致性評(píng)價(jià)出臺(tái)了相應(yīng)的補(bǔ)貼政策。例如，甘肅省規(guī)定，對(duì)通過國(guó)家評(píng)價(jià)的每個(gè)品種給予300萬元的補(bǔ)助；山東省則規(guī)定，全國(guó)前三位通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種，給予一次性補(bǔ)助200萬元。

       作為與藥品專利保護(hù)期（通常為20年）“打交道”的仿制藥，若能在專利保護(hù)期過期后第一時(shí)間推出，不僅可讓患者盡早享受到低價(jià)藥，也可為企業(yè)爭(zhēng)取更多利潤(rùn)。這就需要建立藥品專利鏈接制度。

       北京安杰律師事務(wù)所律師何菁曾梳理專利鏈接制度出現(xiàn)的歷史。

       “專利鏈接制度的歷史和美國(guó)人在醫(yī)藥行業(yè)遭遇到的困境直接相關(guān)，上世紀(jì)80年代，美國(guó)人發(fā)現(xiàn)仿制藥在市場(chǎng)上很難獲得成功，藥價(jià)遲遲難以下降，公眾意見很大。”

       據(jù)他介紹，彼時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，仿制藥廠在面對(duì)原研藥專利時(shí)，往往缺乏足夠的資源和勇氣進(jìn)行挑戰(zhàn)，而原研藥廠也因醫(yī)藥監(jiān)管程序喪失不少專利保護(hù)期限而士氣低落。

       后經(jīng)美國(guó)國(guó)會(huì)討論，出臺(tái)《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法》，形成了以專利鏈接制度為核心的藥品審批制度。

       專利鏈接制度涵蓋專利信息公示制度、專利聲明制度等。原研藥上市時(shí)，藥企需提供藥品專利信息，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）則會(huì)將相關(guān)信息錄入橘皮書（Orange Book）供查詢。仿制藥在提出申請(qǐng)時(shí)，需對(duì)橘皮書中專利做出聲明。

       聲明內(nèi)容可包括：無相關(guān)專利登記；有專利登記但專利無效，生產(chǎn)、上市仿制藥不會(huì)侵犯專利權(quán)；專利已過期；將在專利到期后才開始制造、銷售仿制藥等。

       在沈陽藥科大學(xué)國(guó)際食品藥品政策與法律研究中心主任楊悅看來，建立實(shí)質(zhì)性專利鏈接制度可以在一定程度上避免仿制藥專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，也可避免審評(píng)機(jī)構(gòu)牽涉到專利糾紛之中。

       “專利鏈接制度還允許仿制藥通過專利挑戰(zhàn)的方式，在原研藥專利到期前上市，對(duì)仿制藥研發(fā)構(gòu)成激勵(lì)，有利于高昂的原研藥價(jià)格快速下降，提高藥品可及性。”她評(píng)價(jià)到。

       此外，此前在清華大學(xué)舉行的一場(chǎng)專利鏈接制度研討會(huì)上，有國(guó)內(nèi)藥廠高管表示，如果仿制藥企業(yè)在專利挑戰(zhàn)成功后，仿制藥能直接進(jìn)入醫(yī)保藥品目錄，“那才是真正解決了仿制藥廠最關(guān)切的問題。”

       何菁也指出，由于醫(yī)院采購周期、醫(yī)保目錄更新周期等的限制，讓仿制藥廠“特別頭疼”。如何進(jìn)入市場(chǎng)、如何能進(jìn)入醫(yī)保目錄、藥品目錄、擴(kuò)展覆蓋面，往往是藥廠最關(guān)心的問題。

       中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院原院長(zhǎng)邵蓉也曾在接受媒體采訪時(shí)指出，受上述周期限制，患者也只能“望藥興嘆”。

       對(duì)此，國(guó)家衛(wèi)健委和發(fā)改委等部門出臺(tái)的《方案》表示，要逐步探索研究藥品專利鏈接制度，降低仿制藥專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。制定專利挑戰(zhàn)制度實(shí)施細(xì)則，明確專利挑戰(zhàn)申報(bào)、受理、結(jié)果公示相關(guān)程序。

       “20號(hào)文”則提出，建立完善基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，及時(shí)將符合條件的藥品納入目錄。要及時(shí)更新醫(yī)保信息系統(tǒng)，確保批準(zhǔn)上市的仿制藥同等納入醫(yī)保支付范圍。通過醫(yī)保支付激勵(lì)約束機(jī)制，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用仿制藥。

       此外，《2019年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》在今年4月發(fā)布后，國(guó)家醫(yī)保局在解讀中表示，“考慮到部分專利獨(dú)家藥品的仿制藥可能會(huì)在目錄調(diào)整期間上市，在此次調(diào)整中規(guī)定對(duì)獨(dú)家藥品的認(rèn)定時(shí)間以遴選投票日的前一天為準(zhǔn)。”