隨著中國正式加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH），我國的藥品審評機制也在逐漸和國際接軌。為貫徹落實國務院“簡化藥品審批程序，完善藥品再注冊制度”的意見**，近年來，國家藥品監(jiān)管部門頒布了一系列政策法規(guī)，以推進審評審批制度改革，而其中對于原輔包審評審批的重大變化，也成了整個藥品行業(yè)關注的熱點。

       原輔包審評審批制度的變化

       長期以來，我國對原輔包采取單獨注冊審批制度，隨著時代的發(fā)展和科技的進步，該制度的弊端不斷顯現(xiàn)。原輔包的審評審批與藥品的審評審批割裂開來，原輔包單獨審批政策只關注原輔包自身的質量，而與制劑產品質量之間的關聯(lián)較弱，缺乏對藥品有效性、安全性及質量的綜合評價。此前我國藥用輔料的審評采用國家藥品監(jiān)管部門和省級藥品監(jiān)管部門二級審評的管理模式，沒有國家標準的新輔料由國家藥品監(jiān)管部門審批，已有國家標準的輔料則由各省級藥品監(jiān)管部門審批。然而在審批的尺度方面，存在一定的地域差異，致使國內輔料質量差異較大。另外，在單獨注冊審批制度下，藥包材和藥用輔料企業(yè)難免存在“一證在手，萬事無憂”的情況，可能對于藥用輔料和藥包材的生產管理還停留在早期注冊時的狀態(tài)，容易引發(fā)質量問題。

       為了進一步完善我國原輔包審評審批制度，對藥用輔料和藥包材進行規(guī)范科學的監(jiān)管，提高國產藥品的安全性和有效性，改善國內醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展模式并增強國際競爭力，2016年，國家藥品監(jiān)管部門先后發(fā)布了《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批有關事項的公告》和《關于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》，我國藥用原輔包的注冊管理正式改革為關聯(lián)審評審批管理模式。

       關聯(lián)審評審批的影響

       2017年11月，國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》；2017年12月，又發(fā)布了《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法》的征求意見稿，結合上市許可持有人制度，明確建立了以藥品上市許可持有人為責任主體的藥品質量管理體系，以藥品制劑質量為核心，原輔包為質量基礎，原輔包與制劑共同審評審批的管理模式。

       上市許可持有人是制劑文號的所有者，目前，基本還是以制劑生產企業(yè)（或集團）為主。制劑企業(yè)對所選用的原輔包質量負責，與原輔包企業(yè)建立授權使用和監(jiān)督的質量保障體系。原輔包企業(yè)和制劑企業(yè)（上市許可持有人）在新藥審評審批時所涉及的因素有所不同（見表）。

       該制度將對藥品有效性、安全性具有重要影響作用的藥用輔料和包裝材料與藥品作為一個整體進行審評審批，使藥品生產企業(yè)與輔料、包材供應商共同對藥品質量負責，而藥品生產企業(yè)作為藥品上市許可持有人，需要更多承擔藥用輔料和藥包材對制劑的質量責任，在藥品整個生命周期中對制劑安全、有效性的所有環(huán)節(jié)更加關注。

       關聯(lián)審評審批制度是以制劑產品的風險控制為關鍵控制因素，更加關注藥用輔料和藥包材對制劑的影響，根據(jù)相關聯(lián)制劑的風險程度劃分了不同的風險級別并相應地加以控制，可以有效保證相關聯(lián)制劑的質量。關聯(lián)審評審批制度對藥用輔料和藥包材供應商及制劑產品的研發(fā)均會產生深遠的影響。

       從藥物本質上看，原輔包是藥物存在的基礎，所以將原輔包納入藥物全生命周期管理，更科學更合理，使得藥品質量從源頭上得到有效控制，并集中到上市許可持有人這個責任主體，從而可以降低因質量問題造成的藥品安全風險。這勢必惠及廣大患者。

       醫(yī)藥行業(yè)中，制劑企業(yè)的質量體系可能相對更完善，管理水平更高。關聯(lián)審評審批制度使上市許可持有人承擔原輔包企業(yè)不合規(guī)而造成的風險，使其肩負推進、監(jiān)督、審計原輔包合規(guī)化的責任，也就是變相地通過制劑企業(yè)提升原輔包企業(yè)的質量體系水平，最終提高我國醫(yī)藥行業(yè)的整體水平。

       關聯(lián)審評審批政策的頒布，勢必對相關的原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)造成巨大的影響。原輔包行業(yè)的競爭將日趨激烈，其中又不乏機遇和挑戰(zhàn)，如何提高研發(fā)實力、建立合理的質量體系、規(guī)范生產，從而脫穎而出，獲得更大的市場，將成為每個相關企業(yè)不得不面對的問題。

       下篇

       藥品研發(fā)過程中，需要將原料藥、藥用輔料、藥包材三者視作一個整體來進行考察，并最終呈現(xiàn)在患者面前。原料藥作為藥品的有效活性成分，其重要程度自不必說，而藥用輔料和藥包材同樣肩負著如何將有效活性成分成功作用于患者的重要責任。

       制劑與原輔包企業(yè)開啟深度合作

       在《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批有關事項的公告》中，用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥用輔料和藥包材均屬于高風險，需要從源頭開始對其質量進行嚴格控制。對于注射劑品種，之前有些項目在研發(fā)過程中選用藥用級的原料，在制劑開發(fā)過程中按照注射級原料的要求檢測合格后即可用于注射級品種的生產。由于沒有從供應源頭對原料藥質量進行嚴格的控制，這種制劑開發(fā)雖然最終產品質量沒有問題，但在原料藥質量可控方面存在較大的風險，可能會發(fā)生多批次藥用級原料不符合注射級標準而導致生產延遲的情況發(fā)生。根據(jù)新的審評審批制度，制劑企業(yè)需要與原料供應商深度合作，從源頭開始對原料質量進行嚴格控制，降低由于原料質量問題引起的制劑風險，這有利于制劑產品質量的保證及生產的可持續(xù)性和穩(wěn)定性。

       根據(jù)關聯(lián)審評審批申報資料要求，藥用輔料供應商需要結合輔料的特征和制備工藝對可能存在或引入的雜質進行評估和總結，此要求對于制劑的研發(fā)具有積極的促進作用，通過制劑開發(fā)企業(yè)與輔料供應商深度交流合作，可在研發(fā)早期對可能引起原料降解的風險進行充分評估和控制，從而降低制劑研發(fā)失敗的風險。

       制劑研發(fā)過程中原料藥的降解通常源自原料藥與制劑中使用的輔料的反應。藥物與輔料之間的反應涉及水解、氧化或特異性相互作用。例如，制劑中常用的黏合劑聚乙烯吡咯烷酮以及常用的崩解劑交聯(lián)聚維酮中含有的過氧化物雜質，容易引起易氧化的原料與過氧化物發(fā)生反應，從而導致雜質的產生。據(jù)文獻報道，在鹽酸雷洛昔芬片劑中，由于輔料中過氧化物雜質的存在，易使原料藥反應產生N-氧化物雜質。因此，需要對輔料中過氧化物含量進行控制，也就是對輔料中雜質限度提出了更高的要求。

       在研發(fā)某項目時，人們發(fā)現(xiàn)原料藥中的羧基易與制劑產品崩解劑中所含有的乙醇發(fā)生反應，產生新的雜質。崩解劑中的乙醇來源于輔料生產過程中的析晶步驟所用溶劑，通過與輔料廠商溝通，選用對乙醇含量控制更加嚴格的輔料廠商，可有效控制制劑開發(fā)風險。由此可見，在關聯(lián)審評審批政策影響下，制劑企業(yè)可以與原輔料廠商定制專屬質量標準的輔料，來進行處方工藝的開發(fā)，從而提高藥品的穩(wěn)定性和安全性。

       促進新制劑的開發(fā)

       隨著關聯(lián)審評審批政策的頒布，結合新注冊分類管理辦法，今后新2類改良型新藥將會引領新一輪的研發(fā)熱潮。同美國FDA的505b2申請類似，改良型新藥同“新藥”相比具有得天獨厚的優(yōu)勢，無需開展大量的臨床前及臨床試驗來驗證其安全性，減少了研發(fā)投入；同時可以獲得較豐厚的市場回報，“新藥監(jiān)測期”特殊的待遇對企業(yè)極具吸引力；與篩選新化學分子相比，改變原有藥物的技術難度要低得多，因此改良型新藥理所當然成為一條廉價又相對簡單的通路。以美國為例，近年來申報505b2的藥品數(shù)量已超過505b1，不難看出，改良型新藥的研發(fā)已成為全球藥物研發(fā)的一大重要途徑。

       改良型新藥具有較好的市場前景和相對較低的研發(fā)投入，但也存在一定的技術壁壘。新劑型、新處方工藝和新給藥途徑制劑的開發(fā)，與藥物自身性質、輔料包材、制劑工藝等都密切相關。尤其是新輔料新包材的應用，是很多改良制劑能夠成功上市的關鍵因素。以治療兒童多動癥的藥物安非他命為例，該藥普通片劑需要4～6小時給藥一次，患者依從性差。為了解決這一問題，Trispharma公司于2015年10月上市了一天服用一次的安非他命緩釋混懸液（Dyanavel XR）。而Neospharma公司，也開發(fā)出了一天服用一次的安非他命緩釋口崩片（Adzenys XRODT）和安非他命緩釋混懸液（Adzenys ER），并分別于2016年1月和2017年9月獲美國FDA批準上市。

       這兩家公司的安非他命改良型制劑的成功上市，都離不開新型輔料的應用。Trispharma的產品使用了一種名為Amberlite離子交換樹脂，而Neospharma的產品則使用的是名為聚磺苯乙烯鈉的離子交換樹脂。由于國內輔料行業(yè)整體水平落后于歐美日等發(fā)達國家和地區(qū)，在很長一段時間內，國產新型輔料研發(fā)能力低下，國際上的新型輔料又因國內原有審評審批制度的問題，遲遲不能進入國內市場，致使新型輔料在國內因其合法來源問題，得不到及時的應用，限制了改良型制劑的開發(fā)。

       隨著國家藥品監(jiān)管部門關于原輔包備案和關聯(lián)審評審批改革一系列措施的出臺，這一現(xiàn)狀將徹底改變。一些前沿的新型輔料和新型包材給藥裝置（藥包材），將不再受限于沒有注冊證的狀況，將會加速應用；制劑研發(fā)也不再困足于選“證”不選“材”的境地。制劑企業(yè)甚至可以針對不同藥品的不同質量屬性、處方工藝、劑型、給藥途徑等因素，定制化地選擇輔料包材。這將極大促進企業(yè)對產品處方、工藝、質量的提升，也將促進真正有明顯技術或臨床優(yōu)勢的新制劑的研發(fā)。

       藥包材在制劑研發(fā)過程中，也同樣承擔著重要的角色，直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)伴隨著藥品生產、流通、使用的全過程，是藥品不可或缺的一部分。隨著科技發(fā)展進步，藥包材的理念也不再局限于傳統(tǒng)意義上的包裝，而是躍升為給藥裝置。國家藥品監(jiān)管部門也根據(jù)風險評估，對不同的藥包材和輔料制定了差異化的審評審批程序。如吸入劑一類的藥品，其本身就是依附包材存在；另如一些植入性的緩釋給藥裝置，極大地方便了患者。藥品研發(fā)結合新型給藥裝置，可能會顛覆藥品使用的固有認知，能更好地保證藥品的穩(wěn)定性和安全性，改善患者的使用體驗，以獲得顯著的臨床優(yōu)勢。

       上述這些情況將進一步激發(fā)制劑和原輔包企業(yè)的研發(fā)熱情并不斷創(chuàng)新，加強相互之間的溝通協(xié)作，達到共贏的局面，最終造福廣大患者。國家藥品監(jiān)管部門應建立健全中國版的原輔包DMF（藥品主文件）資料申報管理體系，更好地保護申請人的知識產權，進一步發(fā)揮原料藥、藥包材、藥用輔料對制劑研發(fā)的支持作用。

       制劑研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

       然而，關聯(lián)審評審批政策在鼓勵研發(fā)創(chuàng)新的同時，也加重了制劑企業(yè)所承擔的責任。制劑生產企業(yè)作為藥品質量第一責任人，在整個藥品周期中對原料藥、包材和藥用輔料的重視也不可同日而語。藥品企業(yè)在進行制劑研發(fā)的同時，還要對原料藥、藥包材、藥用輔料進行相應的考察，對原料藥、藥包材、藥用輔料生產企業(yè)進行審計，需要企業(yè)的生產和管理水平上升到一個新的高度，整體保障藥品的安全性和有效性。這對制劑企業(yè)而言，既是機遇也是挑戰(zhàn)。

       原輔包和制劑關聯(lián)審評實施后，國內制劑企業(yè)（上市許可持有人）在新藥（及新仿制藥）研發(fā)過程中，必須主動對所涉及的原輔包開展風險評估，防止因原輔包問題而影響制劑的審批。即使制劑獲得批文后，制劑企業(yè)也必須加強對原輔包企業(yè)的日常監(jiān)督管理與定期審計，防止因原輔包企業(yè)的懈怠與疏忽而最終影響制劑。制劑企業(yè)必須建立自己的團隊去審查原輔包企業(yè)的質量體系和相應品種的技術資料，或將這部分工作外包給水平更高更專業(yè)的第三方機構去做。目前看來，制劑企業(yè)在實施關聯(lián)審評的過程中還存在一些問題。

       關聯(lián)審評審批制度簡化了原輔包審批流程，但如何真正建立起符合我國國情的登記管理制度，提高審評效率，確保藥品質量，還需多方面的嘗試和探索。

       建議國家藥監(jiān)部門基于實際情況，參考國外DMF制度，設定不同類別并給出相應的要求，分時段推進原輔包的關聯(lián)審評審批工作。

       原輔包關聯(lián)審評審批制度旨在促進藥品監(jiān)管同國際接軌，減少政策對行業(yè)發(fā)展的限制，強調原輔包企業(yè)和制劑企業(yè)承擔起各自的責任，鼓勵創(chuàng)新，共同推動行業(yè)發(fā)展。隨著政策改革帶來的一系列變化，制劑研發(fā)的理念和方向也應進行調整和變化，充分利用這些變化帶來的機遇，提高研發(fā)綜合實力，不斷創(chuàng)新，為廣大患者用藥安全有效共同努力。