今年7月9日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Karyopharm公司的Xpovio（selinexor）與地塞米松聯(lián)用治療成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。這項(xiàng)消息一經(jīng)公布，立刻引起了廣泛關(guān)注——就在不久前，腫瘤藥物咨詢委員會(huì)還以8：5票表決，反對(duì)對(duì)其進(jìn)行加速批準(zhǔn)?？紤]到FDA通常會(huì)做出與咨詢委員會(huì)一致的決定，這一批準(zhǔn)可謂是出乎了不少人的意料。今日，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)也將結(jié)合Milbank Quarterly近期發(fā)表的一項(xiàng)研究，與各位讀者分享FDA與咨詢委員會(huì)出現(xiàn)意見不合的種種情況與結(jié)果。
來(lái)自于紐約大學(xué)（New York University）醫(yī)學(xué)院和耶魯大學(xué)（Yale University）醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，2008年至2015年期間召開的759次咨詢委員會(huì)會(huì)議中，有404次涉及投票表決。這項(xiàng)研究審查了其中涉及投票表決的376次會(huì)議，其中271次（72%）涉及產(chǎn)品的最初批準(zhǔn)，涉及補(bǔ)充適應(yīng)癥的會(huì)議為78次（21%），涉及安全措施的會(huì)議為27次（7%）。
研究顯示，F(xiàn)DA的最終決定，有22%與咨詢委員會(huì)的建議不一致。其中75%的決定，F(xiàn)DA在咨詢委員會(huì)提出有利建議后做出更為嚴(yán)格的決定；25%的決定，在咨詢委員會(huì)給出不利建議后，F(xiàn)DA做出了限制較為寬松的決定。
在FDA采取較為寬松的限制立場(chǎng)的21項(xiàng)決定中（即在咨詢委員會(huì)做出不利建議后做出有利的決定），12項(xiàng)涉及安全措施（57%），8項(xiàng)涉及新產(chǎn)品批準(zhǔn)（38%），1項(xiàng)涉及補(bǔ)充適應(yīng)癥（5%）。在FDA采取更為嚴(yán)格立場(chǎng)的62項(xiàng)決定中（即在咨詢委員會(huì)提出有利建議后做出不利決定），48項(xiàng)（77%）涉及新產(chǎn)品批準(zhǔn)，其中的29項(xiàng)新產(chǎn)品最終獲批。雖然咨詢委員會(huì)給出約束性意見與FDA采取更為寬松的決策之間，存在不一致的情況很少見，但這些批準(zhǔn)往往最受關(guān)注。
這些案例中不乏知名藥物，首款治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的注射劑Exondys51（eteplirsen）就位列其中。2016年，咨詢委員會(huì)曾質(zhì)疑支持這款藥物獲批的臨床試驗(yàn)，但FDA最終仍然對(duì)其進(jìn)行了批準(zhǔn)，引起廣泛爭(zhēng)議。
本文開頭提到最近獲批的Xpovio也屬于同一范疇。評(píng)審專家，來(lái)自梅奧診所（Mayo Clinic）的S. Vincent Rajkumar教授曾表示明確反對(duì)，F(xiàn)DA卻予以批準(zhǔn)。俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)醫(yī)學(xué)副教授Vinay Prasad對(duì)FDA的決定提出不同意見，指出需要考慮該藥品的**，以及臨床試驗(yàn)中致命性不良事件（發(fā)生率達(dá)8.9%）。
盡管存在不少具有爭(zhēng)議的案例，但總體來(lái)看， FDA的決策比專家委員會(huì)更為保守。該研究指出，在涉及新產(chǎn)品批準(zhǔn)、補(bǔ)充適應(yīng)癥或安全措施的情況下，F(xiàn)DA與咨詢委員會(huì)之間的分歧更為常見，而與咨詢委員會(huì)相比，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)決定會(huì)更為謹(jǐn)慎。這也反映出對(duì)于監(jiān)管存在不確定性的情況，F(xiàn)DA往往采取更為保守的方式。
論文作者之一，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員Audrey Zhang博士認(rèn)為，只采用調(diào)查每次會(huì)議上投票同意與否來(lái)分析咨詢委員會(huì)建議的研究方式本身也存在困難。這樣的研究肯定會(huì)撇開某些類別，例如選擇單一功效與安全性的批準(zhǔn)問題，也會(huì)遺漏掉咨詢委員會(huì)在具體討論中的一些細(xì)微差異。例如，缺失咨詢委員會(huì)成員在投票時(shí)猶豫不決的情況。作者指出，在涉及安全措施的情況下，咨詢委會(huì)會(huì)議出現(xiàn)不一致的可能性顯著增加，研究中將這些因素定義為標(biāo)簽變更，包括增加新的警告，采取風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與降低策略，或產(chǎn)品撤市。
在涉及安全措施的27次咨詢委員會(huì)會(huì)議中，F(xiàn)DA做出不一致決策共有13次，其中的12次涉及限制性較為寬松的行動(dòng)（即沒有在1年內(nèi)實(shí)施安全措施）。出現(xiàn)這樣的不一致，與咨詢委員會(huì)的共識(shí)程度較低有關(guān)，這樣的情況，有可能導(dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)采取針對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品安全的行動(dòng)，而不是新的批準(zhǔn)或補(bǔ)充適應(yīng)癥。這項(xiàng)研究還表明，公眾利益代言人聲明，咨詢委員會(huì)成員的利益沖突，以及媒體報(bào)道等，通常不會(huì)干涉到委員會(huì)與FDA之間的意見。
FDA依賴咨詢委員會(huì)會(huì)議來(lái)幫助平衡各種聲音，用公開、透明的方式評(píng)估產(chǎn)品安全性與有效性的關(guān)鍵問題。盡管咨詢委員會(huì)會(huì)議的結(jié)果并不具有決定性，但產(chǎn)品是否能成功，在很大程度上受咨詢委員會(huì)會(huì)議影響。如何更好地應(yīng)用咨詢委員會(huì)機(jī)制，幫助提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)的科學(xué)決策能力，值得各界關(guān)注。
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