2019 ASCO結(jié)直腸癌繼續(xù)教育專場，美國南加州大學諾里斯綜合癌癥中心的Stephen Gruber教授強調(diào)，林奇綜合征不僅僅只是人們通常認為的遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征，這種癌癥易感綜合征的臨床表型非常多樣化，新的臨床表型不斷被發(fā)現(xiàn)； 而且這些新的臨床表型對優(yōu)化遺傳學檢查、促進患者及家屬的風險管理具有重大意義；最后指出二代測序提供的基因改變特征以及腫瘤突變負荷可以作為林奇綜合征新的檢測標志物，對指導實驗研究和臨床實踐具有重要作用。
G家族與林奇綜合征
1913年密西根大學的 Aldred Warthin教授最先報道了G家族，100余年前的他就敏銳地意識到G家族患者可罹患多種類型腫瘤，包括結(jié)直腸癌、胃癌、子宮癌等。現(xiàn)密西根大學團隊已追蹤G家族5代，評估了這一特殊家族中最常發(fā)生的癌癥類型（結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腦腫瘤和卵巢癌）以及罹患癌癥的風險。Henry Lynch教授首先將與G家族類似的表現(xiàn)命名為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征，但實際上患者不僅僅表現(xiàn)為結(jié)直腸癌，還可出現(xiàn)大量其他類型癌癥，而且明確了致腫瘤原因為錯配修復基因缺陷，所以為了更好地體現(xiàn)疾病臨床表型多樣性的特點并紀念Henry Lynch教授，現(xiàn)統(tǒng)稱為林奇綜合征，這一命名的確立標志著人們開始真正關(guān)注并理解林奇綜合征的定義、患者治療以及相關(guān)基因改變。
林奇綜合征患者及家屬的癌癥風險評估
年輕是更高患癌風險因素
隨著時間的進展，評估林奇綜合征患者及其家屬罹患癌癥風險的手段也在不斷進步。密西根大學的 Elena Stoffel 教授與遺傳學家合作，根據(jù)特異性的基因突變、癌癥類型、性別和年齡評估終生罹患某種類型癌癥的風險。評估結(jié)果顯示，年輕人罹患癌癥的相對風險更高，老年人的相對風險也增高，只是不如年輕人明顯。風險評估可以為患者和家屬提供罹患癌癥可能性的相關(guān)信息，有助于決定如何對其進行治療和管理。
ASK2ME提供常見癌癥易感綜合征的患癌風險
統(tǒng)計學分析方法為研究基因外顯性提供了大量信息，而且可以對人生任何一個時間點進行評估，Giovanni Parmigiani、Danielle Braun和其同事發(fā)明了這種評估工具，使得統(tǒng)計學分析變得很容易。ASK2ME網(wǎng)站（https：//www.ask2me.org/）對相關(guān)文獻系統(tǒng)總結(jié)后制作了計算器，只要輸入致病性基因、性別、年齡以及既往手術(shù)、腫瘤病史等信息，即可得到罹患與致病基因相關(guān)癌癥的發(fā)病風險，并附有未攜帶致病基因匹配者患癌風險作為對照，同時還能給出有針對性的推薦，推薦內(nèi)容匯集了包括NCCN指南在內(nèi)的所有指南內(nèi)容，通常這些指南所包含的內(nèi)容是最前沿的進展。計算器實時更新，新的內(nèi)容不斷納入以保證現(xiàn)階段的最準確性，因此患者的評估也應(yīng)隨計算器同步更新。對一些并不確定的癌癥綜合征的新的臨床表型，會以參考形式列舉出來。
例如25歲女性攜帶MSH6突變，無手術(shù)史、無癌癥病史，采用ASK2ME計算器評估其發(fā)生癌癥風險。結(jié)果顯示結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌發(fā)生的可能性較大，發(fā)生可能性較低的癌癥包括腦腫瘤、小腸癌、胃癌、上尿路癌和尿道癌，并分別列出上述每種腫瘤的發(fā)病風險；與MSH6突變相關(guān)性證據(jù)不充分的腫瘤包括肝膽腫瘤、腎癌、胰 腺癌、皮質(zhì)腺癌，未列出每種腫瘤的發(fā)病風險?？傊@個計算器功能相當強大，對評估患者可能罹患癌癥風險以及臨床管理提供了有用的證據(jù)，不足之處是缺少罕見癌癥的風險評估。
少見林奇綜合征臨床表型的發(fā)病風險評估
為進一步評估林奇綜合征少見癌癥的發(fā)病風險，F(xiàn)ay Kastrinos教授與密西根大學合作，研究攜帶MLH1、MSH2或MSH6突變個體終生罹患胰 腺癌的風險，主要是與SEER數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行比較，結(jié)果顯示總體患胰 腺癌風險增加至9倍，20至40歲的年輕人的風險更高，為30倍，50至70歲人群的風險為5倍。
ASK2ME分析結(jié)果中亦未將前列腺癌納入其中，但確實有一部分前列腺癌與錯配修復缺陷有關(guān)。Victoria Raymond教授評估了林奇綜合征家庭成員終生罹患前列腺癌的風險，結(jié)果證實攜帶錯配修復缺陷的個體發(fā)生前列腺癌的相對風險的確增加。需注意的是，目前對新診斷的前列腺癌存在認識偏倚，并不推薦所有前列腺癌進行林奇綜合征篩查，但如果治療決定會因此改變則另當別論。
遺傳學檢查和風險評估的作用
對林奇綜合征臨床表型有了較多了解后，接下來將對遺傳學檢查和風險評估的作用做進一步評估 。Greg Idos 和Allison Kurian兩位教授的團隊開展了一項前瞻性隊列研究，共招募 2000 例患者，對包括 BRCA1、 BRCA2以及錯配修復基因在內(nèi)的25個基因進行檢查，根據(jù)風險評估模型，招募者攜帶突變的可能性超過 2.5% ，或是表型與已知癌癥遺傳綜合征相似，既往均未接受過遺傳學檢查。研究作了兩項非常有意義的工作，一是調(diào)查了招募人員是否想了解有關(guān)待檢基因的一切相關(guān)信息，甚至是一些意義尚不明確基因變體的作用，絕大部分人員表示想要了解一切相關(guān)信息，即便這些信息目前還沒有明確解釋；二是招募人員的家庭成員也對檢查結(jié)果的相關(guān)信息有所了解，并被鼓勵參與到研究中來，現(xiàn)在研究隨訪的內(nèi)容包括了所有參與檢測的家庭成員信息。該研究顯示，檢測結(jié)果陰性者和檢測發(fā)現(xiàn)意義不明突變者的結(jié)果并無顯著差異，所以攜帶意義不明突變者不必恐慌。
遺傳學標志對發(fā)現(xiàn)林奇綜合征新表型的作用
來自紀念斯隆凱特腫瘤中心的IMPACT研究納入超過 10000 例患者，進行了腫瘤-正常組織的配對體細胞突變和胚系突變檢查，根據(jù)基因突變特征對患者進行分類，對高腫瘤突變負荷者做進一步研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二代測序顯示的高腫瘤突變負荷是錯配修復缺陷的主要表型，意味著存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，此類患者發(fā)的腫瘤是結(jié)直腸癌，然后是子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌，與家族G中的癌癥分布趨勢一致。很重要的一點是，高腫瘤突變負荷癌癥類型不僅包括小腸癌和膀胱癌這些一直認為與林奇綜合征密切相關(guān)的癌癥，甚至軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮肉瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌亦與林奇綜合征相關(guān)，雖不是典型表現(xiàn)，但依舊是林奇綜合征的組成部分，在臨床實踐中應(yīng)予考慮。
IMPACT的研究者認為，腫瘤突變和腫瘤突變負荷的意義非常重大，研究中37%的參研人員攜帶具有臨床意義的改變 ，其中前5000例患者中的11%參加了后續(xù)基因組匹配的臨床研究，研究的最終目標不僅僅只是林奇綜合征的臨床表型，更重要的是MSI-H或是錯配修復缺陷腫瘤有了帕博利珠單抗的跨瘤種治療，IMPACT研究支持一系列腫瘤都可能獲益于這一治療，其廣泛程度遠超我們想象。越來越多的醫(yī)生在實驗研究和臨床實踐中開始評估腫瘤的突變特征，其中也包括腫瘤-正常組織的配對研究。進行腫瘤-正常組織配對研究最突出的組織是由19個腫瘤中心組成的腫瘤研究信息交換網(wǎng)絡(luò)組織，擬招募超過 250000例患者，采用相同標準進行配對測序檢查。
林奇綜合征不斷增加的臨床表型已遠遠超過既往所知，這對臨床實踐有著重要的指導作用。林奇綜合征和其他常見遺傳性癌癥綜合征的基因組合檢查安全有效，并能指導患者及其家族成員進行罹患癌癥的風險評估。遺傳學標志如腫瘤突變負荷或是突變特征與錯配修復缺陷密切相關(guān)，均可影響臨床實踐。
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