肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快、對(duì)人群健康和生命威脅的惡性腫瘤之一。肺癌晚期可出現(xiàn)各個(gè)不同臟器的轉(zhuǎn)移，引起相應(yīng)癥狀，給病人帶來(lái)極大的痛苦，甚至威脅生命，將轉(zhuǎn)移扼殺在搖籃里是降低患者死亡率的關(guān)鍵。
近日，瑞典哥德堡大學(xué)的研究人員分析了一條重要的肺癌轉(zhuǎn)移通路，發(fā)現(xiàn)維生素E等抗氧化劑竟可以促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移，而該通路相關(guān)分子有望成為遏制肺癌轉(zhuǎn)移的重要靶點(diǎn)！
BACH1——肺癌轉(zhuǎn)移的“動(dòng)力加速器”
在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，癌細(xì)胞因?yàn)閯×业那忠u性生長(zhǎng)，氧化應(yīng)激隨之活躍，往往會(huì)產(chǎn)生高水平的活性氧物質(zhì)（ROS），過(guò)高濃度的ROS正是炎癥加重期癌細(xì)胞大量死亡的重要原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細(xì)胞克服氧化應(yīng)激后，其轉(zhuǎn)移能力顯著上升，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)一種重要蛋白質(zhì)——BACH1的濃度也迅速上升，這兩者是否有關(guān)聯(lián)呢？
BACH1誘導(dǎo)肺癌轉(zhuǎn)移
BACH1可通過(guò)抑制血紅素環(huán)氧化酶(HO-1)等抗氧化基因的表達(dá)參與氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致血紅素的釋放，自由形態(tài)的血紅素可促進(jìn)氧化應(yīng)激，而癌細(xì)胞可通過(guò)制造大量HO-1來(lái)中和血紅素以保護(hù)自己免受血紅素驅(qū)動(dòng)的氧化應(yīng)激的傷害。
也就是說(shuō)，在氧化應(yīng)激方面，BACH1與血紅素的作用類(lèi)似。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)BACH1可激活Hexokinase2和GAPDH的轉(zhuǎn)錄，增加葡萄糖攝取、糖酵解速率和乳酸分泌。
乳酸可引起腫瘤鄰近健康細(xì)胞的凋亡，并選擇低pH耐藥的癌細(xì)胞，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)整合素-膠原相互作用和刺激基質(zhì)降解酶的分泌來(lái)控制腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附。
此外，有氧糖酵解的增加顯著提高了ATP水平，促進(jìn)細(xì)胞骨架重塑，為癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移帶來(lái)更多“動(dòng)力”，從而促進(jìn)小鼠和人肺癌細(xì)胞依賴(lài)于糖酵解的轉(zhuǎn)移。換言之，BACH1正是肺癌轉(zhuǎn)移的“動(dòng)力加速器”。
抗氧化劑——BACH1快速累積的“元兇”之一
說(shuō)完了BACH1的作用，接下來(lái)該說(shuō)說(shuō)BACH1從何而來(lái)了。前面說(shuō)到BACH1是癌細(xì)胞克服氧化應(yīng)激作用的產(chǎn)物，那么，它是如何產(chǎn)生的呢？抗氧化劑增加肺癌轉(zhuǎn)移，抗氧化劑通過(guò)降低血紅素水平來(lái)穩(wěn)定BACH1。
癌細(xì)胞主要通過(guò)自身抗氧化作用和攝取抗氧化劑來(lái)自我保護(hù)。癌細(xì)胞可從飲食中獲得抗氧化劑，也可以自己合成，一些特殊的基因突變讓癌細(xì)胞能生產(chǎn)自己的抗氧化劑。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞從食物中吸收的抗氧化劑——N-乙酰半胱氨酸（NAC）、維生素E等可以降低血紅素水平，而血紅素可在CRL1泛素連接酶復(fù)合物的作用下降解BACH1。
換言之，抗氧化劑替BACH1除掉了威脅，維護(hù)了BACH1的穩(wěn)定性，導(dǎo)致BACH1快速累積，進(jìn)而促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。而一旦重新激活氧化應(yīng)激，BACH1的濃度便再次降低，肺癌轉(zhuǎn)移受到明顯抑制。
最后，研究人員指出靶向BACH1或糖酵解途徑相關(guān)的酶就可以抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。也就是說(shuō)，BACH1有望成為遏制肺癌轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)！
該研究將BACH1誘導(dǎo)的糖酵解鑒定為驅(qū)動(dòng)肺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，指出其可被抗氧化劑刺激并被氧化應(yīng)激抑制，這就提醒我們對(duì)抗氧化劑的攝入要謹(jǐn)慎思考，不可盲目攝入。同時(shí)該研究也為遏制肺癌轉(zhuǎn)移提供了新靶點(diǎn)新思路，這也有望成為肺癌治療的新希望。
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