如今，腫瘤治療已進(jìn)入免疫治療時(shí)代，但對于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型腸癌，免疫治療卻幾乎無效，研究者一直試圖以免疫聯(lián)合其他治療來攻克這類腫瘤卻屢屢碰壁。在今年的ASCO大會上，一項(xiàng)來自日本的Ⅰb期研究REGONIVO以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療MSS型腸癌，帶來了33%的客觀緩解率，使業(yè)界在坎坷中看到了曙光和希望。特別邀請中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的徐瑞華教授，對MSS型腸癌免疫聯(lián)合治療的探索進(jìn)行深度解讀。
曙光微現(xiàn)，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療MSS型腸癌
今年ASCO大會上公布的Ⅰb 期REGONIVO研究備受關(guān)注，該研究入選了免疫治療專場的壁報(bào)討論。該研究之所以引發(fā)廣泛關(guān)注，主要是因?yàn)樗槍σ活惸壳皩γ庖咧委煵幻舾械哪[瘤，我們稱之為“冷腫瘤”。研究共入組了50例患者，包括胃癌和腸癌各25例。治療方案為瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗，瑞戈非尼使用了兩個(gè)劑量級，一個(gè)80 mg，一個(gè)120 mg，基本上各占50%，大多數(shù)患者都不能夠承受160 mg的劑量，納武利尤單抗為3 mg/kg，q2w。這一聯(lián)合方案產(chǎn)生了非常神奇的療效，50例患者中ORR達(dá)到40%（圖1）。這個(gè)有效率讓我們感覺到非常吃驚，我們知道MSS型腸癌患者免疫治療單藥的有效率很低，幾乎無效。而該研究25例腸癌患者中9例獲緩解，有1例是MSI-H型，除掉這1例患者，所有的MSS型腸癌患者中ORR依然達(dá)到33%，遠(yuǎn)高于既往MSS腸癌的研究數(shù)據(jù)，完全出乎我的意料。這一研究結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合抗血管生成TKI治療具有協(xié)同作用。既往在臨床前研究中，已經(jīng)證實(shí)兩者具有協(xié)同機(jī)理，這一小樣本量的臨床研究也證實(shí)了臨床前研究的結(jié)果。除了有效率高之外，患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）也較長，達(dá)到6.3個(gè)月。我們非常期待這一聯(lián)合方案能夠快速進(jìn)入到Ⅲ期研究，為晚期腸癌患者提供新的治療方法。
也曾一路坎坷，阿特珠單抗聯(lián)合考比替尼未達(dá)主要終點(diǎn)
MSS型腸癌對免疫單藥治療的反應(yīng)率非常低。因此，既往也進(jìn)行過免疫聯(lián)合治療的探索，如阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合考比替尼（cobimetinib）這一聯(lián)合方案曾在Ⅰ期研究中取得了一定的療效，尤其是患者的生存期比較長，6個(gè)月的總生存（OS）率為71%，12個(gè)月的OS率為50%，這一結(jié)果在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的患者中是非常好的?；诖?，研究者發(fā)起了Ⅲ期研究IMblaze370，近期，這一III期研究結(jié)果在《柳葉刀》雜志上發(fā)表，引發(fā)了大家的關(guān)注。這一研究入組了難治性結(jié)直腸癌，即既往接受過多線治療后失敗，這類患者在臨床治療上非常棘手，指南推薦是瑞戈非尼單藥治療，所以這一Ⅲ期臨床試驗(yàn)以瑞戈非尼作為標(biāo)準(zhǔn)對照，試驗(yàn)組為阿特珠單抗聯(lián)合考比替尼或阿特珠單抗單藥。入組患者按2∶1∶1隨機(jī)分配至阿特珠單抗聯(lián)合考比替尼、阿特珠單抗單藥或瑞戈非尼組。非常遺憾，這一Ⅲ期研究的結(jié)果沒有重復(fù)Ⅰ期研究的良好數(shù)據(jù)，總體來講是一個(gè)陰性結(jié)果。在中位隨訪時(shí)間7.3個(gè)月后，三組的中位OS分別為8.9個(gè)月、7.1個(gè)月和8.5個(gè)月。阿特珠單抗聯(lián)合考比替尼相比于瑞戈非尼的OS風(fēng)險(xiǎn)比為1.00（P=0.99），阿特珠單抗單藥對比瑞戈非尼的OS風(fēng)險(xiǎn)比為1.19（P = 0.34）。即阿特珠單抗 考比替尼或阿特珠單抗單藥與瑞戈非尼相比，OS結(jié)果未改善。因此，如何讓MSS腸癌從冷腫瘤變成熱腫瘤，今后我們還需要進(jìn)行很多研究。
免疫聯(lián)合治療，為何殊途不能同歸
REGONIVO與IMblaze370取得了不同的結(jié)果。原因可能有如下兩點(diǎn)：首先，聯(lián)合方案成功與否，取決于藥物的作用機(jī)制，我們需要對聯(lián)合方案之間的作用機(jī)制進(jìn)行深入了解，從客觀上而言，瑞戈非尼聯(lián)合PD-1單抗，可能具有協(xié)同作用，即能夠達(dá)到1 1＞2的效果，因此我們看到了陽性結(jié)果，而MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1單抗是否具有協(xié)同作用，還需要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步闡明其中的機(jī)制。目前而言，我們的臨床前研究還不夠深入。第二，我們需要尋找真正能夠從聯(lián)合方案治療當(dāng)中獲益的人群。這就需要我們進(jìn)行生物標(biāo)志物選擇，針對不同的突變?nèi)巳?，我們需要有所選擇和區(qū)分，找到對聯(lián)合治療真正有效的亞群。
瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗，期待在進(jìn)一步的研究中驗(yàn)證奇跡
REGONIVO研究的結(jié)果非常鼓舞人心，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在MSS型晚期腸癌的末線治療中，還能創(chuàng)造出33%的ORR，這是一個(gè)非常大的突破。未來，我們非常期望這一聯(lián)合方案能夠擴(kuò)展到大型的Ⅱ期和Ⅲ期研究，并重復(fù)出Ⅰ期的陽性結(jié)果，證明瑞戈非尼能夠逆轉(zhuǎn)PD-1單抗的耐藥，這對于走投無路的MSS型患者，將是一個(gè)巨大的福音，可以真正改寫指南。
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