免疫細(xì)胞治療包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，TIL等，目前研究最多的是CAR-T和TCR-T療法，TIL療法研究還較少。2019年5月，美國(guó)FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認(rèn)定，用于治療在接受化療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者，這標(biāo)志著TIL療法即將在癌癥治療中大放異彩。漫投簡(jiǎn)史將對(duì)這一抗癌“新星”——TIL療法，進(jìn)行詳細(xì)的梳理。

       近年來(lái)，免疫治療已登上癌癥治療的歷史舞臺(tái)，并逐漸大放異彩。免疫治療的實(shí)質(zhì)，是借助現(xiàn)代科技手段，助力人體已有的進(jìn)化了的免疫系統(tǒng)去對(duì)抗癌癥。

       目前腫瘤免疫治療可以分為兩大類(lèi)：

       一類(lèi)是免疫檢查點(diǎn)抗體類(lèi)藥物，用于解除腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫的耐受和屏蔽作用，阻斷被屏蔽的免疫信號(hào)，讓免疫細(xì)胞保持對(duì)腫瘤產(chǎn)生攻擊的能力，治療方法多為針對(duì)PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶點(diǎn)的小分子藥物和抗體藥物。

       二是過(guò)繼T細(xì)胞療法(adoptive T-cell therapy，ACT)，也就是我們常說(shuō)的免疫細(xì)胞治療，治療方法除了早期的LAK，DC，CIK，DC-CIK之外，近年來(lái)的CAR-T，TCR-T，TIL（腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞）等療法在不同層面上解決了T細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別性難題，逐漸在臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)出優(yōu)異的療效。

       截至2018年3月，全球共有753項(xiàng)癌癥細(xì)胞療法，其中有375項(xiàng)細(xì)胞療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（臨床I期160項(xiàng)，臨床II期205項(xiàng)，臨床III期6項(xiàng)，已批準(zhǔn)上市的4項(xiàng)），而截至2019年3月則上升為1203項(xiàng)，增速非?？?。

       本期漫投簡(jiǎn)史將對(duì)免疫細(xì)胞治療中的TIL療法進(jìn)行系統(tǒng)的梳理。

       免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤的歷程

       針對(duì)實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞療法可分為兩類(lèi)，一類(lèi)是針對(duì)單個(gè)固定靶點(diǎn)的療法，從患者血液中分離T細(xì)胞，進(jìn)行基因編輯靶向一腫瘤細(xì)胞表面的蛋白（如CAR-T）或腫瘤抗原肽（如TCR-T）。另一類(lèi)針對(duì)非特定的多種癌細(xì)胞的療法，如TIL或新抗原（neoantigen）療法。

       TCR-T和CAR-T療法的嘗試

       當(dāng)前CAR-T療法盡管研究火熱，但目前僅在血液腫瘤方面取得了重大進(jìn)展，在實(shí)體瘤方面進(jìn)展緩慢。近日北卡羅來(lái)納大學(xué)的Gianpietro Dotti教授團(tuán)隊(duì)為CAR-T細(xì)胞裝上B7-H3抗體，能抑制胰 腺導(dǎo)管腺癌、卵巢癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤生長(zhǎng)，當(dāng)他們共激活這個(gè)新型CAR-T細(xì)胞的4-1BB后，發(fā)現(xiàn)能夠降低PD-1的水平，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果，相關(guān)論文發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《癌癥細(xì)胞》上。目前CAR-T療法基本都布局在血液腫瘤，進(jìn)行實(shí)體瘤布局的企業(yè)很少，包括Eureka Therapeutics，科濟(jì)生物，優(yōu)瑞科，Cell Medica，MSKCC，普珩生物，凱地生物等。

       TCRs利用α和β肽鏈構(gòu)成的異元二聚體來(lái)識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈現(xiàn)在細(xì)胞表面的多肽片段；而CARs則利用能夠與特定抗原結(jié)合的抗體片段來(lái)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤方面的問(wèn)題恰恰是因?yàn)樗鼈兊陌悬c(diǎn)抗原都是細(xì)胞表面蛋白，即便CAR-T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能再卓越，如果沒(méi)有合適的靶點(diǎn)也無(wú)法對(duì)實(shí)體瘤產(chǎn)生真正的影響。由于MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比，能夠靶向更多種抗原。所以理論上講，在治療實(shí)體瘤方面TCRs與CARs相比有著明顯的優(yōu)勢(shì)。

       TCR-T療法目前仍處于臨床試驗(yàn)的早期階段，截至2019年3月全球共有98項(xiàng)研究，其中臨床I期13項(xiàng)，臨床II期27項(xiàng)。

       國(guó)外布局TCR-T治療實(shí)體瘤的企業(yè)包括Gilead/Kite，Adaptimmune /GSK，Immunocore，Medigene，Bluebird，TCR2 Therapeutics，Lion TCR，Immatics/Amgen，Juno，GigaMune，Cell Medica，RootPath，Adaptive Biotechnologies等。

       國(guó)內(nèi)代表企業(yè)包括香雪制藥，復(fù)星凱特，藥明巨諾，恒瑞源正，優(yōu)瑞科，因諾免疫，天科雅，華夏英泰，賓德生物，可瑞生物，賽傲生物，來(lái)恩生物等。

       CAR-T/TCR-T所遇到的難點(diǎn)在于：實(shí)體腫瘤是具有高度異質(zhì)性的腫瘤抗原，這類(lèi)技術(shù)僅針對(duì)單個(gè)固定靶點(diǎn)治療，腫瘤很容易借助克隆演變而逃逸攻擊，此外實(shí)體腫瘤內(nèi)部能夠形成一個(gè)抑制性的腫瘤微環(huán)境，讓免疫細(xì)胞很難攻破。

       TIL療法即將大放異彩

       腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）是指離開(kāi)血流進(jìn)入到腫瘤中的淋巴細(xì)胞，是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞?？茖W(xué)家可以通過(guò)一些培養(yǎng)方法把這些腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，大量回輸給患者，能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞。由此，免疫學(xué)之父Steven A. Rosenberg教授創(chuàng)造了TIL療法并一直潛心于研究。

       TIL療法的里程碑事件

       在2012年Rosenberg教授用TIL療法治療了Melinda Bachini，一位肝內(nèi)膽管癌晚期患者，她是用TIL治療后第一位CR（完全緩解）的患者，至今已經(jīng)7年，充分展現(xiàn)了其對(duì)腫瘤的治療效果。

       2019年5月，美國(guó)FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認(rèn)定，用于治療在接受化療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者；6月1日該公司在ASCO年會(huì)上，展示了LN-145的臨床數(shù)據(jù)，在27名復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者中，LN-145治療達(dá)到44%的客觀緩解率和11%的完全緩解率；除此之外，LN-145項(xiàng)目還同時(shí)在招募頭頸癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤及其他骨癌、軟組織癌等多種實(shí)體瘤。FDA認(rèn)為其臨床試驗(yàn)結(jié)果可支持LN-145治療晚期宮頸癌的監(jiān)管申請(qǐng)，可能在2020年下半年遞交生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）并獲得上市，一旦成功，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞治療藥物，也標(biāo)志著TIL療法即將在未來(lái)的腫瘤治療中大放異彩。

       TIL療法的特點(diǎn)

       和我們熟知的T細(xì)胞受體（TCR）或基因工程改造表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的自體T細(xì)胞療法一樣，TIL療法也是一種基于T細(xì)胞的過(guò)繼性細(xì)胞療法（ACT）。

       由于TIL是浸潤(rùn)在腫瘤中的T細(xì)胞，對(duì)腫瘤有天然的識(shí)別性，而且理論上是識(shí)別非特定的多種癌細(xì)胞的T細(xì)胞組合，故TIL療法理論上在對(duì)抗實(shí)體瘤異質(zhì)性方面優(yōu)于CAR-T/TCR-T。

       TIL療法流程大致為：從患者體內(nèi)取出癌性腫瘤樣本，在符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的車(chē)間進(jìn)行擴(kuò)增，患者在一周的預(yù)處理治療后一次性回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以誘導(dǎo)自身免疫的抗腫瘤作用，然后施用6個(gè)劑量的IL-2以支持患者體內(nèi)TIL療法的生長(zhǎng)和活化。

       傳統(tǒng)TIL療法也存在一定的局限性，如TIL大多數(shù)是耗竭性T細(xì)胞，所以殺傷功能相對(duì)較弱；TIL同樣會(huì)被微環(huán)境抑制；TIL的大規(guī)模有效擴(kuò)增也存在技術(shù)難點(diǎn)。隨著技術(shù)的不斷升級(jí)，新技術(shù)將逐步完善TIL療法的應(yīng)用性。

       TIL療法的商業(yè)化

       通過(guò)Clinical Trials檢索和文獻(xiàn)報(bào)道，全球在進(jìn)行的TIL療法臨床試驗(yàn)有30項(xiàng)，其中有13項(xiàng)進(jìn)入或完成臨床I期。TIL療法當(dāng)前多數(shù)在公立機(jī)構(gòu)進(jìn)行學(xué)術(shù)研究，涉及的商業(yè)化公司較少見(jiàn)，類(lèi)似于幾年前CAR-T的情況。

       目前布局TIL治療實(shí)體瘤的企業(yè)有Iovance、北京卡替醫(yī)療(Chineo Med)、西比曼(CBMG)和Lion TCR等。

       2019年5月，美國(guó)FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認(rèn)定，用于治療在接受化療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者；6月1日該公司在ASCO年會(huì)上，展示了LN-145以及同樣基于TIL的細(xì)胞療法lifileucel治療晚期黑色素瘤的臨床數(shù)據(jù)，治療效果驚人，納斯達(dá)克上市后市值飆升到30億美金。

       北京卡替醫(yī)療（Chineo Med）通過(guò)研發(fā)制備了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的超級(jí)TIL（STIL），借助對(duì)TIL的基因修飾，一方面克服了微環(huán)境抑制而增強(qiáng)殺傷，另一方面可使TIL強(qiáng)力擴(kuò)增，同時(shí)縮短制備周期。超級(jí)TIL臨床試驗(yàn)結(jié)果值得期待。

       2018年，西比曼宣布與美國(guó)衛(wèi)生部國(guó)家衛(wèi)生研究院下設(shè)的國(guó)家癌癥研究所（NCI）簽訂了專(zhuān)利許可協(xié)議，NCI向西比曼授予非獨(dú)家全球性許可，用于下一代新抗原反應(yīng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法的研發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化，用以治療多種癌癥。

       展望

       人類(lèi)從來(lái)沒(méi)有像現(xiàn)在這樣靠近攻克癌癥的目標(biāo)，TIL療法能否最終攻克各種實(shí)體瘤？我們拭目以待。