新型CAR-T細胞可產(chǎn)生雙特異性抗體 “咬死”致命大腦惡性腫瘤

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-07-25

《自然》子刊Nature Biotechnology最新發(fā)表的一篇論文中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的科學(xué)家們展示了一項抗擊大腦惡性腫瘤的研究結(jié)果。

《自然》子刊Nature Biotechnology最新發(fā)表的一篇論文中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的科學(xué)家們展示了一項抗擊大腦惡性腫瘤的研究結(jié)果。他們結(jié)合兩種抗癌新技術(shù)，對膠質(zhì)母細胞瘤展開有效攻擊。利用可產(chǎn)生雙特異性抗體的新型CAR-T細胞進行治療，在80%的小鼠中，腦內(nèi)的腫瘤完全消失！

膠質(zhì)母細胞瘤是最常見的大腦惡性腫瘤。這種癌癥侵略性極強，會迅速惡化，確診后留給患者的時間平均只有15個月左右，5年生存率低于10%，論兇殘程度，勝過被稱為“癌中之王”的胰腺癌！而常規(guī)的手術(shù)、放療和化療，對膠質(zhì)母細胞瘤的治療效果十分有限。

免疫療法、細胞療法等革命性技術(shù)問世，讓科學(xué)家們有了更有力的抗癌武器。例如嵌合抗原受體（CAR）T細胞，這是一種經(jīng)過基因工程設(shè)計的免疫細胞，表面帶有特制的抗體，能夠識別癌細胞。像已獲FDA批準(zhǔn)的兩款CAR-T細胞療法（諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta），就是針對癌細胞表面抗原CD19進行結(jié)合，用于治療血液腫瘤。

膠質(zhì)母細胞瘤的細胞表面，也有特殊的受體分子可以作為識別抗原。比如，突變形式的表皮生長因子受體EGFRvIII。這些“致癌受體”介導(dǎo)了異常的生長因子信號通路，驅(qū)動癌細胞不受控制地瘋長。

理論上說，可以讓CAR-T細胞去識別EGFRvIII，對膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)起攻擊。這也正是這項研究負責(zé)人Marcela Maus教授曾經(jīng)嘗試過的做法?？蓪嶓w瘤之所以難治，一個很棘手的原因在于“異質(zhì)性”，也就說，這些癌細胞的分子特征不盡相同。在膠質(zhì)母細胞瘤中，還有很多細胞不表達突變形式的EGFR，卻大量表達正常的EGFR，它們同樣會放大生長信號，造成腫瘤瘋長。這時候，光靠識別EGFRvIII的CAR-T細胞還不能擊退腫瘤。

怎么能再補上一拳、提高治療效果？這時新型免疫療法——雙特異性T細胞接合器（BiTE）上場。所謂的“雙特異性”，就是可以同時靶向兩個分子，它就像兩個分子掛鉤，一個咬住腫瘤細胞EGFR，另一個咬住效應(yīng)T細胞上的表面抗原，把T細胞激活，使之產(chǎn)生能殺傷腫瘤的蛋白質(zhì)。

但BiTE要發(fā)揮作用，還有一個問題需要解決：膠質(zhì)母細胞瘤位于腦中，抗體得通過血腦屏障才能起效，這對于分子量較大的BiTE有難度。

為此，研究團隊設(shè)計了一個富有創(chuàng)意的方法。他們把表達BiTE的基因?qū)隒AR-T細胞，當(dāng)T細胞進入大腦后，再持續(xù)產(chǎn)生BiTE“咬住”腫瘤細胞。

▲表達雙特異性抗體的CAR-T細胞示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，研究團隊在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中檢驗了這種新CAR-T細胞的治療潛力。

他們在免疫缺陷型小鼠腦中植入了人腦膠質(zhì)瘤細胞，然后把分泌BiTE的CAR-T細胞注入小鼠體內(nèi)，同時靶向表達EGFRvIII和EGFR的腫瘤細胞予以打擊。經(jīng)過3周時間，80%的小鼠表現(xiàn)出了“完全緩解”，體內(nèi)已經(jīng)看不到腫瘤！

▲分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII細胞，讓小鼠腦內(nèi)的腫瘤在3周之內(nèi)顯著縮小甚至完全消失（圖片來源：參考資料[1]）

此外，由于針對EGFR的BiTE會局部地在CAR-T細胞到達的部位起作用，并不影響其他表達EGFR的正常組織，這一點研究者也在小鼠身上通過移植的人體皮膚進行了檢驗，為這種療法的安全性提供了數(shù)據(jù)。

研究者為這種CART.BiTE細胞申請了專利，并希望開展進一步的臨床試驗。和其他癌癥療法一樣，在最終確認(rèn)適合用于人類之前，這種新療法還需要更多的實驗證據(jù)。“考慮到膠質(zhì)母細胞瘤的存活率非常低，任何有效的療法，哪怕只能針對一部分病例，都可以造?；颊?。”Maus教授相信。

參考資料：

[1] Bryan Choi et al., (2019) CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity. Nature Biotechnology. DOI: 10.1038/s41587-019-0192-1

[2] A new kind of CAR-T becomes a micro-pharmacy, eliminating glioblastoma in mice. Retrieved Jul 23, 2019, from https://www.statnews.com/2019/07/22/a-new-kind-of-car-t-becomes-a-micro-pharmacy-eliminating-glioblastoma-in-mice/

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