本周，葛蘭素史克（GSK），羅氏（Roche），阿斯利康（AstraZeneca）等大型生物醫(yī)藥公司公布了2019上半年的運(yùn)營報(bào)告。各家公司同時(shí)匯報(bào)了它們的研發(fā)布局和藥物研發(fā)管線的最新信息。27日，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合這些公司的運(yùn)營報(bào)告和公開資料，與讀者分享這些公司新藥研發(fā)的最新動(dòng)向。

      GSK：擴(kuò)展腫瘤學(xué)研發(fā)管線，加快技術(shù)革新步伐

      GSK首席科學(xué)官Hal Barron博士上任以來，致力對(duì)GSK研發(fā)管線進(jìn)行更新。在他的領(lǐng)導(dǎo)下，GSK的藥物研發(fā)管線在過去12個(gè)月里出現(xiàn)了翻天覆地的變化，11項(xiàng)研發(fā)項(xiàng)目被終止，取而代之的是18項(xiàng)新的研發(fā)項(xiàng)目，其中四款在研新藥已經(jīng)進(jìn)入或完成注冊(cè)性研究。

      GSK的腫瘤學(xué)藥物管線擴(kuò)展尤為迅速，在研療法從8個(gè)擴(kuò)展到17個(gè)，在未來18個(gè)月中可能有3款產(chǎn)品上市。這些在研療法不但數(shù)目眾多，而且代表著不同的作用機(jī)制。

      PARP抑制劑Zejula

      GSK腫瘤學(xué)藥物研發(fā)的一個(gè)主要方向是使用功能基因組學(xué)（functional genomics），根據(jù)“合成致死”原理探索新的基因與基因的相互作用，開發(fā)創(chuàng)新靶點(diǎn)、組合療法，以及發(fā)現(xiàn)可能從已有療法中獲益的新患者群。這方面的一個(gè)范例就是PARP抑制劑Zejula。

      這款從TESARO獲得的PARP抑制劑曾經(jīng)被認(rèn)為只對(duì)攜帶生殖系BRCA基因突變（gBRCA）的患者有效，然而這些患者只占卵巢癌患者的15%。GSK認(rèn)為攜帶同源重組通路上其它基因突變（HRD+）的卵巢癌患者可能從Zejula獲益，并且啟動(dòng)了PRIMA臨床試驗(yàn)驗(yàn)證這一假說。

      近日公布的PRIMA試驗(yàn)結(jié)果證明，Zejula作為一線維持療法，可以擴(kuò)展到更廣泛的患者群。GSK計(jì)劃在今年年底之前遞交監(jiān)管申請(qǐng)。

      除了這一進(jìn)展以外，Zejula還在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中與其它療法聯(lián)用，治療不同類型的卵巢癌患者。最近的科學(xué)研究表明，PARP抑制劑可能通過抑制核糖體組裝的機(jī)制對(duì)更多癌癥類型起作用。如果這一機(jī)制在臨床試驗(yàn)中獲得驗(yàn)證，我們有望看到Zejula為更多癌癥患者造福。

      抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin

      Hal Barron博士介紹的另一款腫瘤學(xué)在研療法是名為belantamab mafodotin的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。這是一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的ADC。BCMA是治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的熱門靶點(diǎn)，GSK已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)（DREAMM-2），檢驗(yàn)這款A(yù)DC作為3線或4線療法，治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者的療效。這一試驗(yàn)的數(shù)據(jù)將支持GSK在今年年底之前遞交監(jiān)管申請(qǐng)，有望明年為這些治療選擇非常有限的MM患者造福。

      GSK同時(shí)計(jì)劃開展多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)這款A(yù)DC作為2線和1線療法，治療MM患者的療效。

      雙特異性融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）

      GSK與德國默克（Merck KGaA）的合作為其研發(fā)管線帶來了bintrafusp alfa。這是一款能夠同時(shí)阻斷TGF-β和PD-L1信號(hào)通路的“first-in-class”雙功能融合蛋白。很多癌癥患者對(duì)已有的PD-1/PD-L1抑制劑沒有反應(yīng)，bintrafusp alfa試圖通過抑制TGF-β，降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力，提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

      這款雙特異性融合蛋白不但在二線治療非小細(xì)胞肺癌方面表現(xiàn)出良好的療效，而且二線治療膽管癌的試驗(yàn)中達(dá)到20%的總緩解率。膽管癌患者目前沒有有效的二線療法。在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通之后，GSK將開展一項(xiàng)包含141名患者的注冊(cè)性研究。

      抗PD-1單抗dostarlimab

      Dostarlimab是GSK從TESARO獲得的抗PD-1單克隆抗體。它目前在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中作為單藥療法，治療晚期實(shí)體瘤患者，其中包括復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜癌。初步結(jié)果表明，dostarlimab在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）患者群中達(dá)到49%的總緩解率（ORR），在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者群中達(dá)到20%的ORR。這項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在今年第三季度獲得結(jié)果，支持該公司在第四季度遞交新藥申請(qǐng)。

      ICOS受體激動(dòng)劑GSK’609

      ICOS受體又名CD278，是一種T細(xì)胞共刺激受體。它在T細(xì)胞的增殖、生存和識(shí)別外來抗原功能方面有重要作用。GSK‘609是一款激動(dòng)性ICOS受體單克隆抗體。它能夠在激活I(lǐng)COS受體的同時(shí)不導(dǎo)致細(xì)胞衰竭，從而可能幫助進(jìn)一步激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

      目前，GSK‘609在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中與不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，治療不同癌癥類型，其中包括與Keytruda聯(lián)用治療頭頸癌。

      加快技術(shù)革新的步伐

      除了對(duì)藥物研發(fā)管線進(jìn)行更新以外，GSK還通過達(dá)成各種研發(fā)合作，加快了技術(shù)革新的步伐。GSK的愿景是基于人類遺傳學(xué)和包括功能性基因組學(xué)、人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)，以及細(xì)胞療法在內(nèi)的尖端科技，為患者開發(fā)創(chuàng)新藥物。

      在過去12個(gè)月中，GSK達(dá)成的合作項(xiàng)目彰顯了該公司的技術(shù)開發(fā)方向。與23andMe的合作已經(jīng)帶來6個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)，有望在2020年將第一款聯(lián)合研發(fā)項(xiàng)目推入臨床期開發(fā)。今年早些時(shí)候，GSK與CRISPR先驅(qū)Jennifer Doudna和Jonathan Weissman博士合作創(chuàng)建了基因組研究實(shí)驗(yàn)室（Laboratory for Genomics Research）。這一實(shí)驗(yàn)室將利用自動(dòng)化和人工智能科技，大幅度加快CRISPR技術(shù)在藥物篩選等方面的應(yīng)用。

      而GSK和Lyell公司的合作代表了GSK公司在改良CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法方面的研究方向。Lyell公司是一家致力于研究T細(xì)胞衰竭現(xiàn)象，開發(fā)細(xì)胞療法的公司。GSK認(rèn)為T細(xì)胞衰竭是限制CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法療效的重要原因。

      展望2019年下半年，Hal Barron博士表示，GSK有望遞交6項(xiàng)監(jiān)管申請(qǐng)。

      羅氏：進(jìn)入全新疾病領(lǐng)域

      羅氏（Roche）的創(chuàng)新ADC療法Polivy（polatuzumab vedotin）在今年6月獲得FDA的加速批準(zhǔn)，治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。這是一款靶向CD79b抗原的ADC。在關(guān)鍵性隨機(jī)2期臨床試驗(yàn)中，Polivy能夠顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前，羅氏已經(jīng)啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)Polivy一線治療DLBCL的療效。

      羅氏的Gazyva與艾伯維（AbbVie）的Venclexta聯(lián)用，獲得FDA批準(zhǔn)，一線治療慢性淋巴性白血病（CLL）或小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者。Gazyva是一款對(duì)抗體Fc片段進(jìn)行糖基化改造（glycoengineered）的抗CD20抗體，它具有更好的清除外周和組織中B細(xì)胞的能力。近年來的科學(xué)研究顯示，組織中存在的B細(xì)胞在狼瘡性腎炎（lupus nephritis）中起到重要作用，它們需要被完全清除。目前狼瘡性腎炎患者沒有獲批療法，具有極大未竟需求。

      Gazyva在治療狼瘡性腎炎患者的2期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)達(dá)到主要和關(guān)鍵性次要臨床終點(diǎn)。羅氏已經(jīng)啟動(dòng)了3期臨床試驗(yàn)，并且將在未來的科學(xué)會(huì)議上公布詳細(xì)試驗(yàn)結(jié)果。

      在眼科領(lǐng)域，羅氏的faricimab是一款同時(shí)靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）的雙特異性抗體。這是第一款用于治療眼科疾病的雙特異性抗體。它在治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）的2期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出良好的療效。目前，檢驗(yàn)faricimab治療nAMD和DME的3期臨床試驗(yàn)處于患者注冊(cè)階段。

      同時(shí)，該公司在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)稱為PDS的新型給藥系統(tǒng)治療nAMD的效果。PDS是一種可以在局部**情況下植入眼中的植入體，只有米粒大小。它可以持續(xù)釋放一種特殊配方的ranibizumab，讓患者只需要每6個(gè)月接受一次治療。

      今年下半年，羅氏預(yù)計(jì)將遞交治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的口服療法risdiplam的新藥申請(qǐng)。這款通過調(diào)節(jié)SMN2基因的mRNA剪接提高SMN蛋白水平的小分子藥物，在臨床試驗(yàn)中可以改善1型、2型和3型SMA患者的癥狀。該公司還計(jì)劃遞交satralizumab的新藥申請(qǐng)，這款I(lǐng)L-6抗體在治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）的3期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)達(dá)到3期主要終點(diǎn)，并且獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

      狼瘡性腎炎，SMA和NMOSD均為羅氏首次進(jìn)入的疾病領(lǐng)域，我們期待這些創(chuàng)新療法能夠早日為這些疾病患者造福。

      阿斯利康: 專注推動(dòng)藥物研發(fā)管線進(jìn)展

      阿斯利康在今年早些時(shí)候與第一三共（Daiichi Sankyo）達(dá)成研發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)靶向HER2的創(chuàng)新ADC療法。在第二季度財(cái)報(bào)的電話會(huì)議上，該公司首席執(zhí)行官Pascal Soriot先生表示阿斯利康將聚焦于推動(dòng)自身藥物研發(fā)管線的進(jìn)展。

      在腫瘤學(xué)方面，推廣PARP抑制劑Lynparza的應(yīng)用范圍是研發(fā)重點(diǎn)之一。在今年ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)表明，Lynparza在治療攜帶生殖系BRCA基因突變（gBRCAm）轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者，攜帶BRCA基因突變的卵巢癌患者，以及無法切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者方面均顯示出可喜的療效。

      在治療血癌方面，BTK共價(jià)抑制劑Calquence在治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）慢性淋巴性白血?。–LL）的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低近70%。阿斯利康計(jì)劃在年底之前遞交Calquence治療CLL的監(jiān)管申請(qǐng)。

      預(yù)計(jì)在今年下半年，阿斯利康有6款產(chǎn)品可能獲得監(jiān)管批準(zhǔn)（其中包括4款產(chǎn)品在中國獲得監(jiān)管批準(zhǔn)），并且為8款產(chǎn)品遞交監(jiān)管申請(qǐng)。