早發(fā)現(xiàn)早治療，是抗擊癌癥的上策，但真正做起來也得有側(cè)重點。不同國家和人種，在癌癥發(fā)病率上可有很大的區(qū)別。比如要是在中國，下大力氣預(yù)防歐美國家才高發(fā)的皮膚黑色素瘤，最后八成是吃力不討好。
《柳葉刀》基于中國研究數(shù)據(jù)制作的這張圖，基本就告訴中國人該先防什么了，至少在惡性腫瘤上，肺癌、肝癌和胃癌就得好好重視。在這三大癌癥里，肺癌患者數(shù)最多，但生存率的是肝癌，患者的5年生存率只有12.6%。
發(fā)病多 治療難，才會導(dǎo)致患者的生存率一直提不上去。就拿防癌來說，即將到來的7月28日是“世界肝炎日”，而在中國廣泛傳播的病**肝炎，尤其是乙肝，正是肝癌發(fā)病主要的危險因素之一，乙肝大國=肝癌大國啊。
防不好防，治也不好治。早期肝癌雖說有手術(shù)、肝移植、消融等一系列綜合治療手段，但不管怎么治，復(fù)發(fā)風(fēng)險都在70%的數(shù)字上居高不下。至于晚期肝癌的治療？說成是全球醫(yī)學(xué)界的大難題，都不算夸張。
不過在免疫治療掀起大潮的時代，地平線上也出現(xiàn)了久違的曙光：已經(jīng)被FDA授予突破性療法資格的PD-L1抑制劑Atezolizumab，聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗（安維?。┑拿庖呗?lián)合治療方案（下文簡稱“T+A”方案），就是有潛力破解這道難題的一種新療法。
全球第一個PD-L1抑制劑和全球第一個抗血管生成藥物聯(lián)手組成的“T+A”方案，是怎么敲開晚期肝癌這顆“銅豌豆”的呢？
理論和現(xiàn)實，總有那么些差別
免疫治療出現(xiàn)之前，晚期肝癌的治療探索，只能用“屢戰(zhàn)屢敗”來形容，迄今為止在臨床II期和III期失敗的試驗接近100個。我們已經(jīng)看到，免疫治療在面對肺癌這個棘手的敵人時，超越了傳統(tǒng)治療手段，那么在肝癌上又如何呢？
科學(xué)家和醫(yī)生選擇讓免疫治療來攻堅，是有理論基礎(chǔ)的。與其他實體腫瘤類似，肝癌的發(fā)生也少不了各種內(nèi)外因?qū)е碌幕蛲蛔儯@就會使癌細(xì)胞產(chǎn)生可以被免疫系統(tǒng)識別的新抗原，也就是說，肝癌具有免疫原性。
不過，肝癌偏偏還有兩大特殊之處：一方面是肝 臟本身的“天生缺陷”，作為人體清除病原體，調(diào)節(jié)免疫的主要器官之一，肝 臟天生就處于一種免疫抑制狀態(tài)，免疫系統(tǒng)對這里的異常情況并不敏感，于是癌細(xì)胞很容易逃避追殺。
另外一方面，不管是病**肝炎致癌，還是非酒精性和酒精性脂肪肝致癌，基本都要經(jīng)過慢性炎癥階段，這會使肝 臟整體進入一種免疫耐受狀態(tài)——免疫細(xì)胞都去圍剿病毒和炎癥了，哪還顧得上躲在一邊的癌細(xì)胞呢。
所以，免疫治療在肝癌破局的關(guān)鍵點，就是充分激活不夠敏感的免疫系統(tǒng)，讓它們?nèi)垢伟Ｒ訮D-1/L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑，就是專門給免疫系統(tǒng)松綁的，招式按說是正好對路。
然而老話說，“先胖不算胖，后胖壓倒炕”。理論和現(xiàn)實，往往不能劃等號。
Nivolumab和Pembrolizumab兩大風(fēng)風(fēng)光光的PD-1抑制劑，在肝癌治療上初步探索還真取得了不錯的療效，它們憑借著接近20%的客觀緩解率，獲得了FDA用于二線治療的批準(zhǔn)。但這些成果，卻沒經(jīng)受住III期試驗的檢驗。
就在今年，Nivolumab單藥一線治療肝癌和Pembrolizumab單藥二線治療的兩項III期臨床試驗相繼失敗，都未能體現(xiàn)免疫治療對比現(xiàn)有療法的優(yōu)勢[10]。這對于免疫治療在肝癌的探索，無疑是一大盆冷水。
看來，PD-1抑制劑單獨激活的免疫反應(yīng)，還不足以扳倒肝癌。不過“一個好漢三個幫”，聯(lián)合用藥現(xiàn)在是免疫治療整體發(fā)展的大趨勢，相關(guān)的試驗占到了全部免疫治療臨床探索的八成。
在肝癌上，誰會成為免疫檢查點抑制劑的好幫手呢？
援軍，其實是最熟悉的陌生人
眾所周知，由于缺乏理想的靶點，靶向治療在肝癌上的進展一向不多。要說做出些成績的，就是抗血管生成藥了，目前這類藥物已經(jīng)有五種獲批，應(yīng)用到肝癌一線和二線治療當(dāng)中。
隨著免疫治療的火熱，科學(xué)界很快就發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥不只能抑制新生血管形成讓腫瘤斷糧，它們的作用位點，還對抗腫瘤免疫應(yīng)答有著重要的影響。拿VEGF這個主要的促血管生成因子來說，它就有好幾條不同的免疫抑制途徑。
比如，VEGF促進生成的新血管，結(jié)構(gòu)與正常血管相比是異常的。異常的新血管，會直接影響免疫細(xì)胞對腫瘤部位的浸潤能力，還會導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)乏氧和酸性狀態(tài)，營造出對免疫細(xì)胞不利的“大環(huán)境”。
VEGF還可以直接打壓細(xì)胞**T細(xì)胞的增殖，影響樹突細(xì)胞對癌細(xì)胞新抗原的發(fā)現(xiàn)和提呈。而限制免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、骨髓來源抑制性細(xì)胞（MDSCs）則會在VEGF高表達(dá)時大量增殖，此消彼長，就導(dǎo)致了免疫抑制。
如果說PD-1/L1是免疫系統(tǒng)這輛車的“剎車器”，那么VEGF以及其他的促血管生成因子，就是道路上的“減速帶”，而且減速作用還是全身性的。不把減速帶拔除，讓血管正?；耐瑫r改善免疫微環(huán)境，PD-1/L1抑制劑恐怕也是獨木難支。
所以，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥的使用，從理論上是有著1+1>2的增效基礎(chǔ)的，而抗血管生成藥在肝癌臨床中十多年的應(yīng)用，又提供了實踐經(jīng)驗。這兩位不搭檔起來，簡直是暴殄天物了。
目前，已經(jīng)有3種不同的PD-1/L1抑制劑 抗血管生成藥的聯(lián)合治療，在肝癌上報告了初步的療效結(jié)果，其中Atezolizumab 貝伐珠單抗（安維?。簿褪?ldquo;T+A”方案的早期試驗，入組患者最多，數(shù)據(jù)相對而言最有說服力。
1+1是不是真的能大于2，還得讓數(shù)據(jù)說話。
有效 安全，兩手都要抓
雖說肝癌治療的十年空白期已經(jīng)不再，但在去年ASCO和ESMO年會上，接連發(fā)布的“T+A”方案搭檔治療肝癌的成果，仍然稱得上驚艷。
先從療效說起。Ib期試驗共入組了103例患者，療效可評估的是73例，其中“T+A”方案聯(lián)合治療，實現(xiàn)了34%的客觀緩解率，且試驗中各個亞組都接近這一數(shù)字，整體的疾病控制率更高達(dá)78%；患者的疾病無進展生存期（PFS）長達(dá)14.9個月。
有對比，才能凸顯價值。以新型小分子TKI抗血管生成藥侖伐替尼，在2017年打破肝癌治療十年空白期的III期臨床數(shù)據(jù)為例，雖然它40%的客觀緩解率稍高一些，但PFS時間卻只有7.4個月，還不到“T+A”方案的一半。
這充分反映了免疫治療的一大優(yōu)勢：一旦起效，往往可以長期有效。“T+A”方案試驗中的緩解持續(xù)時間，截止數(shù)據(jù)公布時還尚未達(dá)到，因為23例病情緩解的患者中，仍然有19例處于持續(xù)緩解的狀態(tài)。
在初期試驗的另外一項主要內(nèi)容——安全性上，“T+A”方案也交出了良好的答卷，在安全性可評估的103例患者中，試驗中3-4級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率僅有27%，而在使用目前一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案（小分子TKI抗血管生成藥單藥治療）時，這個數(shù)字往往不會低于65%。
既療效良好，又不以副作用為代價，顯然能提升患者對“T+A”方案的依從性。這可能與Atezolizumab在免疫檢查點抑制劑里較好的安全性[17]有關(guān)，也可能是因為貝伐珠單抗的副作用比小分子TKI抗血管生成藥物更小一些。
除了副作用低，“T+A”方案的另外一大潛在優(yōu)勢，是治療完全通過靜脈輸注進行，每3周進行一次給藥[18]。而其他的免疫 小分子TKI抗血管生成聯(lián)合方案，都是靜脈輸注 每日口服給藥的模式，顯然不如“T+A”方案簡便。
看看，沒有兩把刷子，“T+A”方案還真拿不到FDA的突破性療法資格認(rèn)定，它在肝癌治療上的臨床III期試驗也已在進行之中。不過，取得晚期肝癌的一線治療地位，肯定還不會是“T+A”方案的終點。
早期肝癌中配合手術(shù)，消融等手段的新輔助治療和輔助治療？中期配合TACE的使用？肝移植之后的鞏固療法？“T+A” 溶瘤病毒的三連擊？隨便想想，聯(lián)合治療都有無限的可能。
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