近9萬個細胞單獨測序個體化治療兒童腦瘤完成奠基性工作

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來源：學術經緯

2019-07-30

21世紀精準醫(yī)學的發(fā)展，讓真正的個體化治療成為可能。隨著對疾病分子特征的理解和基因檢測手段的進步，理想情況下，醫(yī)生將根據(jù)每一個患者的特質制定有效的治療方案。

21世紀精準醫(yī)學的發(fā)展，讓真正的個體化治療成為可能。隨著對疾病分子特征的理解和基因檢測手段的進步，理想情況下，醫(yī)生將根據(jù)每一個患者的特質制定有效的治療方案。在頂尖學術期刊《自然》最新上線的一篇論文中，針對一種在兒童中常見的惡性腦瘤，科學家們在個體化治療的方向上邁進重要一步。

美國圣猶大兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children’s Research Hospital）與哈佛麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）合作的研究團隊，利用單細胞組學分析，詳細描述了不同亞型髓母細胞瘤的細胞來源。研究機構在其新聞稿中介紹，這是“迄今為止應用單細胞RNA測序對髓母細胞瘤進行的最深入分析”，并且“有可能最終影響對這一疾病的臨床護理”。

也許有些讀者朋友還不了解髓母細胞瘤。這是兒童最常見的腦腫瘤之一，主要發(fā)生在小腦，惡性程度高，半數(shù)患者的發(fā)病年齡不足6歲。盡管從總體來說，通過手術、化療和放療等常用治療手段，目前髓母細胞瘤的5年存活率已經達到75%~85%。但髓母細胞瘤有細分的不同亞型，各種亞型的預后差異非常不同，相應地也就需要采用不同的治療手段。

過去人們按已知的分子特征把髓母細胞瘤分成4個亞型：WNT亞型、SHH亞型（分別由WNT、SHH基因信號通路的異常引起）、第3亞型和第4亞型。其中，第3亞型和第4亞型最常見，占了所有髓母細胞瘤的60%，卻是人們了解最少的，也是研究人員重點攻克的目標。

為此，科學家們取得了25例患者手術切除的腫瘤樣本，以及用11例病人來源的腫瘤細胞做異種移植得到的動物模型，總共對將近9萬個細胞進行深度的單細胞RNA測序。不同于傳統(tǒng)的基因測序，轉錄組學分析讓科學家可以了解每個細胞中基因是如何被控制的，尤其是哪些基因的表達可以決定細胞的行為。“觀察單個細胞的能力推動我們了解髓母細胞瘤的亞型如何產生，而我們如何可以讓治療對患者更有效。”共同通訊作者Paul Northcott博士說。

▲對患者腫瘤樣本和異種移植動物模型獲得的樣本做單細胞RNA測序示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在詳盡的分析之下，研究人員對過去所知甚少的第4亞型有了新的發(fā)現(xiàn)，這類腫瘤很可能是起源于小腦中的單極刷細胞（unipolar brush cell）和產生谷氨酸的小腦核（cerebellar nuclei）。過去，對第4亞型的研究一直缺乏在基因層面可以模擬疾病的實驗模型，而了解細胞來源無疑為開發(fā)準確的實驗模型打好基礎，對未來研究的重要性不言而喻。

▲髓母細胞瘤不同亞型與不同細胞類型的關聯(lián)，第4亞型的來源與單極刷細胞（UBC）和谷氨酸能小腦核（GluCN）關聯(lián)程度高（圖片來源：參考資料[1]）

對預后相對最差的第3亞型，研究結果雖然沒有直接提供準確的細胞來源，但一些新的解釋可以幫助研究人員更好地理解這一亞型。例如，或許還需要檢查小腦以外的組織。以及特異性原癌基因MYC對細胞的改變之大或許是難以識別來源的原因。

值得一提的是，根據(jù)基因表達特征的深入分析讓科學家對髓母細胞瘤的分型方式有了不同以往的發(fā)現(xiàn)。“髓母細胞瘤的第3亞型和第4亞型有很多混淆不清的地方，有些明顯屬于另一個分型，還有一些則同時顯示出兩個分型的特征，”這項研究的共同通訊作者之一Mario Suva博士說：“現(xiàn)在，我們可以更清楚地看到在第3亞型和第4亞型之間有一個中間群體。”研究人員認為這一中間組的獨特生物學特性可能對未來臨床試驗的設計產生影響。

▲基因表達特征顯示，有共享第3亞型和第4亞型特征的中間型（圖片來源：參考資料[1]）

對相對預后的WNT亞型，這項研究也提供了新的視角，表明基于基因表達譜，可以細分為四種不同的腫瘤細胞群。

此外，研究還確認SHH亞型腫瘤很可能起源于小腦顆粒神經元的前體細胞。這一亞型在3歲以下的嬰幼兒和18歲以上的成人患者中常見，而對患者腫瘤細胞的來源分析揭示，在不同年齡的群體中，同為SHH腫瘤，細胞分化程度上有著顯著的差異。

綜合來看，這項研究采用的分析手段為研究兒童腦瘤提供了絕佳工具，分析結果推進了對髓母細胞瘤不同亞型的認識，進而有望在未來為每一個髓母細胞瘤患者帶來更合適的診斷和治療方案。

參考資料：

[1] Volker Hovestadt et al., (2019) Resolving medulloblastoma cellular architecture by single-cell genomics. Nature. DOI:10.1038/s41586-019-1434-6

[2] To understand a childhood brain tumor, researchers turn to single-cell analysis. Retrieved Jul 26, 2019, from https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2019-medicine-science-news/single-cell-analysis-childhood-brain-tumor.html

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