一、ALK-TKI市場情況
克唑替尼于2013年上市，是全球第一個上市的ALK-TKI。目前已上市的5個ALK-TKI藥物中，Alectinib是NCCN推薦的ALK陽性的首選一線用藥，2018年8月在中國上市。
表1 ALK-TKI藥品上市情況
資料來源：2018ASCO
1. 克唑替尼：首個針對ALK陽性的靶向藥
中位隨訪45.7個月時，克唑替尼組未達(dá)到中位OS，4年生存率為56.6%?？诉蛱婺峤M與化療組相比，生存趨勢差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而與鉑類化療相比，一線克唑替尼治療改善了生活質(zhì)量和肺癌相關(guān)癥狀。長期服用克唑替尼無明顯**反應(yīng)。
圖1 克唑替尼對比化療試驗(yàn)結(jié)果
圖片來源：參考資料[1]和[2]
2.色瑞替尼：療效遠(yuǎn)超一線化療，但副作用較多
中位隨訪持續(xù)時間19.7個月（自隨機(jī)化至截止日），研究實(shí)現(xiàn)了主要目的。經(jīng)盲化獨(dú)立中心評審（BIRC）分析，色瑞替尼組患者與化療組相比中位PFS明顯改善，分別為16.6 vs 8.1個月（HR=0.55）。
與化療相比色瑞替尼治療的客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）均更高，其中ORR分別為26.7% vs 72.5%；中位DOR分別為11.1 vs 23.9個月。對于基線腦轉(zhuǎn)移可測量以及≥1次基線后評估的患者，色瑞替尼治療的顱內(nèi)ORR（BIRC，修正的RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)）也比化療高，分別為72.7% vs 27.3%。
表2 ASCEND-4試驗(yàn)結(jié)果
資料來源：ASCEND-4
對于ALK陽性晚期NSCLC患者，與化療（包括維持治療）相比，色瑞替尼單藥一線方案在統(tǒng)計學(xué)和臨床兩方面都取得了顯著的改善（PFS），使疾病進(jìn)展風(fēng)險降低約45%。
3.阿來替尼：療效突破，PFS延長至三年
阿來替尼（商品名安圣莎）獲批用于間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，簡稱ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，是上市的最新一代ALK抑制劑。
阿來替尼用于一線治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到驚人的34.8個月，是現(xiàn)有治療方案近3倍！并且可以有效突破血腦屏障，將患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低84%。和化療比，副作用更小，患者生活質(zhì)量更高。中國和歐美幾乎實(shí)現(xiàn)了同步獲批上市。
圖2 ALEX試驗(yàn)結(jié)果
ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者，中國目前的一線標(biāo)準(zhǔn)療法的無進(jìn)展生存期是10個月左右，阿來替尼一下子把這個數(shù)據(jù)提高了近3倍。
4.布吉替尼：有望向一線用藥拓展
布吉替尼覆蓋多個克唑替尼激發(fā)突變耐藥位點(diǎn)，2017年4月獲FDA批準(zhǔn)用于ALK+二線治療，目前布吉替尼一線試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
ALTA-1L試驗(yàn)納入275例初治患者，按1:1隨機(jī)接受Brigatinib（布吉替尼）或克唑替尼治療。首次中期分析時，Brigatinib（布吉替尼）組中位隨訪時間11.0月，克唑替尼組中位隨訪時間9.3個月。Brigatinib（布吉替尼）的PFS高于克唑替尼，預(yù)計12個月PFS 為67%，克唑替尼的預(yù)計12個月PFS 為43%。
獨(dú)立評估委員會（IRC）確認(rèn)的Brigatinib（布吉替尼）ORR為71%, 克唑替尼ORR為60%。確認(rèn)的顱內(nèi)可測量病灶ORR分別為78%vs 29%。沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。
5.勞拉替尼：療效有望超過阿來替尼
勞拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK-TKI，NCCN專家組目前推薦將勞拉替尼(2A類)作為部分經(jīng)過ALK抑制劑治療后疾病發(fā)生進(jìn)展的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的一個后續(xù)治療方案。資料顯示，50%的患者在獲得性耐藥時發(fā)現(xiàn)ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變。
表3 勞拉替尼臨床試驗(yàn)結(jié)果
數(shù)據(jù)來源：參考資料[3]
二、ALK-TKI市場銷量情況
1. 克唑替尼、色瑞替尼
2013年1月，克唑替尼在我國獲批上市，市場份額穩(wěn)定增加。未來隨著阿來替尼的銷售，克唑替尼會受到一定沖擊。克唑替尼、色瑞替尼2018年10月納入醫(yī)保，未來市場份額會大幅提升。
2. 阿來替尼
阿來替尼療效顯著，一線治療PFS達(dá)34.8個月。其優(yōu)質(zhì)療效，將加快其在國內(nèi)的市場份額。
三、EGFR-TKI和ALK市場在研情況
1. 我國EGFR-TKI新藥研發(fā)進(jìn)展
隨著一致性評價及帶量采購政策的實(shí)施，吉非替尼原研藥月均費(fèi)用從7074元下降到1696元，一代EGFR-TKI將步入仿制藥時代。未來，三代EGFR-TKI和針對EGFR罕見突變的品種將更具市場前景。
表4 EGFR-TKI創(chuàng)新藥研發(fā)情況（數(shù)據(jù)截至2018年12月）
2.ALK-TKI研發(fā)進(jìn)展
目前，國內(nèi)ALK-TKI在研藥企眾多，其中進(jìn)展最快的為貝達(dá)藥業(yè)X-396，一線治療在三期臨床試驗(yàn)，有望2019年報產(chǎn)。
表5 國內(nèi)外ALK-TKI研發(fā)情況（數(shù)據(jù)截至2018年12月）
資料來源：申萬宏源
四、總結(jié)
我國EGFR-TKI市場競爭總體比較激烈，一代靶向藥專利基本過期，國內(nèi)仿制藥發(fā)展迅速，齊魯藥業(yè)吉非替尼為我國首家上市的EGFR-TKI仿制藥，而隨著正大天晴的吉非替尼、輝瑞制藥的達(dá)克替尼在2019年5月陸續(xù)上市，一代、二代EGFR-TKI競爭激烈，另外“4+7”帶量采購政策導(dǎo)致藥品市場更加集中，未中標(biāo)企業(yè)發(fā)展受限。
未來通過聯(lián)合用藥，有望進(jìn)一步擴(kuò)大藥品市場。針對T790M突變的奧西替尼上市，有望打開高端市場。醫(yī)保談判等政策，使我國EGFR-TKI市場滲透率不斷擴(kuò)大。國內(nèi)艾森藥業(yè)的三代EGFR靶向藥有望在國內(nèi)市場占據(jù)一席之地。
而對于ALK-TKI來說，我國目前共有3種藥品上市，其中克唑替尼是我國第一上市的ALK-TKI。2018年，我國先后上市了兩個ALK-TKI藥品，其中克唑替尼、色瑞替尼（二線）于2018年10月通過談判進(jìn)入醫(yī)保乙類，隨著各統(tǒng)籌區(qū)醫(yī)保報銷工作落地，ALK-TKI在中國市場滲透率將大幅提升。
參考資料：
[1]Solomon BJ, Mok T, Kim D W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(23):2167.
[2]Final overall survival analysis from a study comparing first-Line crizotinib with chemotherapy: results fromPROFILE1014.Journal of clinical oncology.2018 May 16.
[3]Solomon B J , Besse B , Bauer T M , et al. Lorlatinib in patientswith ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2study[J]. The Lancet Oncology, 2018.
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