2019年7月31日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局更新了田邊三菱肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）治療藥物Radicava (Edaravone, 依達(dá)拉奉)的辦理狀態(tài)，變?yōu)?ldquo;已發(fā)件”。
依達(dá)拉奉是臨床急需境外新藥（第二批），上市申請(qǐng)于2019年4月12日獲得承辦（受理號(hào)：JXHS1900047），隨后在6月份被納入優(yōu)先審評(píng)品種。在“臨床急需”+“優(yōu)先審評(píng)”的雙碼加持下，依達(dá)拉奉從上市申請(qǐng)獲得受理，到正式獲批僅用了110天。
ALS領(lǐng)域的“新寵”
肌萎縮側(cè)索硬化癥 (amytrophic lateral sclerosis，ALS)俗稱“漸凍人癥”，是由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退化，導(dǎo)致四肢、軀干、胸部腹部的肌肉逐漸無力和萎縮，以及言語(yǔ)、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭死亡。ALS的病因至今不明，部分病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)，另外一些環(huán)境因素，如重金屬鋁中毒等都可能造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害。
發(fā)病機(jī)理不明，動(dòng)物模型不可靠，使得ALS新藥的開發(fā)非常困難。1996年，賽諾菲開發(fā)的利魯唑（Riluzole）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)獲批用于治療ALS的藥物。接下來的時(shí)間里只有十幾個(gè)相關(guān)藥物挺進(jìn)臨床階段，但基本全軍覆沒。至今2017年5月，田邊三菱的依達(dá)拉奉獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療ALS。距離利魯唑獲批，相隔了22年！
依達(dá)拉奉是一款神經(jīng)保護(hù)劑，能強(qiáng)效清理自由基，使神經(jīng)免于氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡。自由基是正常細(xì)胞產(chǎn)生能量過程的副產(chǎn)品，正常情況下，它們會(huì)被身體迅速清除，但如果留在體內(nèi)，就會(huì)引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡。而自由基引起的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是ALS患者神經(jīng)細(xì)胞死亡的原因之一。
FDA批準(zhǔn)田邊三菱的Radicava是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的三期臨床研究 (NCT01492686)的結(jié)果。根據(jù)患者開始治療時(shí)的功能水平，通過廣泛用于評(píng)定肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的機(jī)能狀態(tài)的臨床標(biāo)準(zhǔn)-ALS患者功能評(píng)定量表（ALSFRS-R）進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果顯示，相比安慰劑組，Radicava可以延緩ALS患者的身體機(jī)能下降速度達(dá)33%。
截止目前，依達(dá)拉奉已經(jīng)在日本（2015年6月）、韓國(guó)（2015年12月）、美國(guó)（2018年5月）、加拿大（2018年10月）、中國(guó)（2019年7月）等國(guó)家獲批用于治療ALS。
2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，肌萎縮側(cè)索硬化被收錄其中。此次依達(dá)拉奉在中國(guó)獲批上市，將給中國(guó)ALS患者帶來更好的治療選擇，進(jìn)一步提高藥物可及性的同時(shí)。
腦卒中領(lǐng)域的“經(jīng)典”
依達(dá)拉奉由田邊三菱研制，最初于2001年在日本被批準(zhǔn)用于治療腦卒中。接下來的十多年，田邊三菱對(duì)依達(dá)拉奉進(jìn)行再次研究，并在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝改良，最終達(dá)到了治療ALS的效果。2015年6月和12月，依達(dá)拉奉分別在日本和韓國(guó)獲得批準(zhǔn)用于治療ALS，商品名為Radicut。
2017年5月，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)田邊三菱的依達(dá)拉奉用于治療ALS時(shí)，特別聲明“只承認(rèn)田邊三菱專利的依達(dá)拉奉治療ALS的療效”。為區(qū)別于其它依達(dá)拉奉產(chǎn)品，該藥在美國(guó)的商品名為Radicava。
在中國(guó)，田邊三菱的依達(dá)拉奉于2004年上市，用于治療腦卒中，已被寫入國(guó)內(nèi)相關(guān)用藥指南，并納入醫(yī)保范圍。由于依達(dá)拉奉在國(guó)內(nèi)無知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛，因此中國(guó)參與開發(fā)的企業(yè)眾多。2003年，先聲藥業(yè)率先開發(fā)成功，獲得生產(chǎn)批文，以商品名“必存”上市銷售。隨后吉林博大制藥也獲準(zhǔn)生產(chǎn)，商品名為“易達(dá)生”。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)查詢，目前國(guó)內(nèi)共有先聲藥業(yè)、山東羅欣、華潤(rùn)雙鶴、揚(yáng)子江藥業(yè)、齊魯制藥等15家企業(yè)拿到了依達(dá)拉奉注射劑的生產(chǎn)批文，適應(yīng)癥均為腦卒中。不過，已申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)的廠家有先聲東元和齊魯制藥兩家。
對(duì)于治療腦卒中的依達(dá)拉奉，中國(guó)已是全球第一大市場(chǎng)，而且還有繼續(xù)擴(kuò)大的潛力。據(jù)立木信息咨詢發(fā)布的報(bào)告，2015-2020年，中國(guó)依達(dá)拉奉注射液市場(chǎng)的復(fù)合增長(zhǎng)率約14.0%，預(yù)計(jì)2020年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)65.0億元人民幣。因此，仍有不少企業(yè)還在努力開拓依達(dá)拉奉市場(chǎng)。
比如，時(shí)隔多年，先聲藥業(yè)于去年再次遞交了復(fù)方依達(dá)拉奉的上市申請(qǐng)。2018年11月1日，CDE受理了先聲東元1類新藥依右旋莰醇和依達(dá)拉奉右旋莰醇的上市申請(qǐng)，受理號(hào)為CXHS1800031、CXHS1800032。依達(dá)拉奉右旋莰醇還被納入了優(yōu)先審評(píng)品種，理由為具有明顯治療優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新藥。
依達(dá)拉奉右旋莰醇是由依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇(4:1)組成，是依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇的組合。公司表示：經(jīng)過大量研究證實(shí)，復(fù)方依達(dá)拉奉較依達(dá)拉奉療效提高38％、劑量降至1/10、治療時(shí)間窗延長(zhǎng)一倍療效顯著、安全性高，是用于腦卒中的新機(jī)制新藥。
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