2019年8月1日，美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員在 JCI Insight 雜志發(fā)表研究論文。通過使用反義寡核苷酸(ASO)減慢了小鼠瘙癢病（由朊病毒引起的退行性中樞神經(jīng)疾?。┑倪M展，并大大延長了小鼠的壽命。這是人類首次成功治療朊病毒病。

       朊病毒（prion virus），嚴格來說不是病毒，不含核酸而僅由蛋白質(zhì)構(gòu)成，是一類可自我復(fù)制并具感染性的小分子疏水性蛋白質(zhì)，能引起哺乳動物和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

       人類朊病毒病是一種無法治愈的、致命的神經(jīng)退行性疾病，通常表現(xiàn)為快速展行性癡呆。不管病因是散發(fā)性的、遺傳性的還是獲得性的，也不管臨床名稱是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS綜合征，所有的朊病毒病均由一個單一的分子機制導(dǎo)致。即都是由PRNP基因編碼的朊病毒蛋白(PrP)的構(gòu)象從其固有折疊形式(細胞朊病毒蛋白或PrPC)到一種自我復(fù)制的錯誤折疊形式(騷癢病朊病毒蛋白或PrPSc)的變化引起的。

       朊病毒的發(fā)現(xiàn)之旅

       1957年，美國科學(xué)家蓋杜謝克（Daniel Gajdusek，1923－2008年）在巴布新幾內(nèi)亞東部高地發(fā)現(xiàn)一個土著部落Fore族，F(xiàn)ore族有很多人得了一種被稱為庫魯病的怪病，潛伏期較長，前期患者僅感頭痛及關(guān)節(jié)疼痛，繼之出現(xiàn)共濟失調(diào)、震顫、不自主運動，后者包括舞蹈癥、肌陣攣等，在病程晚期出現(xiàn)進行性加重的癡呆，神經(jīng)異常。患者多在發(fā)病3～6個月內(nèi)死亡。

       起初，蓋杜謝克以為庫魯病是遺傳病，后來他發(fā)現(xiàn)Fore族有食用已故親人的臟器以示懷念的習(xí)俗，蓋杜謝克經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，庫魯病是一種經(jīng)消化道傳播的未知致病因子的傳染性疾病。

       在蓋杜謝克的勸說下，F(xiàn)ore族廢除了這一習(xí)俗，庫魯病從此絕跡，再未發(fā)現(xiàn)新的病例。

       因發(fā)現(xiàn)了庫魯病這種新型的致病和傳播機制，并消除了這種致命性疾病，蓋杜謝克榮獲1976年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。而庫魯病的致病源正是后來被發(fā)現(xiàn)的Prion（朊病毒）。

       克雅氏病是一種罕見的主要發(fā)生在50-70歲之間的可傳播的腦病，受感染的人可以有睡眠紊亂，個性改變，共濟失調(diào)，失語癥，視覺喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進行性癡呆等癥狀，并且會在發(fā)病的一年內(nèi)死亡。該疾病早在1922年就被發(fā)現(xiàn)，但一直不清楚致病原因，也無法醫(yī)治?？搜攀喜“l(fā)病率非常低，不足百萬分之一，目前全世界每年有6000多人患病。

       1982年，美國生化學(xué)家史坦利·布魯希納（Stanley Prusiner，1942年-）在Science雜志發(fā)表論文，成功分離出導(dǎo)致克雅氏病的致病因子，并將其命名為Prion（朊病毒）。

       1991年，史坦利·布魯希納在Science雜志發(fā)表論文，揭示了朊病毒的致病機制，從而闡明了動物瘙癢癥以及人類克雅氏病等致病原因。

       這兩篇論文的作者都只有布魯希納一個人，厲害了

       因發(fā)現(xiàn)朊病毒及闡述其致病機理，布魯希納榮獲了1997年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

       朊病毒的不解之謎

       中心法則，是現(xiàn)代生物學(xué)中最重要最基本的規(guī)律，現(xiàn)代生物學(xué)的理論基石，該法則最早由DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者之一弗朗西斯·克里克于1958年提出。

       根據(jù)中心法則，遺傳信息的流動方向為：DNA→DNA（DNA的自我復(fù)制），DNA→RNA（轉(zhuǎn)錄），RNA→蛋白質(zhì)（翻譯），以及逆轉(zhuǎn)錄病毒的RNA→RNA（RNA的自我復(fù)制），RNA→DNA（逆轉(zhuǎn)錄）。

       然而，朊病毒（prion）是蛋白質(zhì)，不含有任何DNA和RNA，也就是沒有遺傳物質(zhì)，但是卻能自我復(fù)制和傳播疾病。朊病毒是生物，但看起來卻又違背了“中心法則”，朊病毒的發(fā)現(xiàn)讓現(xiàn)代生物學(xué)的理論基石搖搖欲墜。

       阮病毒的致病機制

       1991年，發(fā)現(xiàn)朊病毒后的第9年，布魯希納成功闡明了朊病毒的致病機制。

       朊病毒（prion）實質(zhì)是一類具有感染性的特殊蛋白，朊病毒（SC型PrP型蛋白）接觸到了生物體內(nèi)正常的C型PrP蛋白，導(dǎo)致C型的變成了SC型，通過蛋白變構(gòu)來批量復(fù)制自己。

       所以，朊病毒依然是由基因編碼的，通過改變正常PrP蛋白的構(gòu)象來實現(xiàn)自我復(fù)制和傳播疾病。

       還好，現(xiàn)代生物學(xué)的理論基石——中心法則不需要修正了。

       嚴格說來，朊病毒這個翻譯名稱并不合適，因此現(xiàn)在也用朊?；螂玫鞍讈矸Q呼prion。

       各種類型的朊病毒

       自朊病毒發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家們陸續(xù)在人類、動物、植物、真菌和細菌中發(fā)現(xiàn)了朊病毒。其中人的朊病毒病已發(fā)現(xiàn)4種：庫魯病、克雅氏病、GSS綜合癥及致死性家族性失眠癥。

       2019年1月21日，西北農(nóng)林科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院許曉東課題組在 Nature Communications 雜志發(fā)表研究論文，首次發(fā)現(xiàn)由病毒編碼的朊病毒，該發(fā)現(xiàn)將朊病毒從細胞生物擴展到了非細胞的病毒世界，證實了朊病毒在自然界的普遍存在。

       朊病毒所導(dǎo)致的疾病

       目前，人類已發(fā)現(xiàn)多種由朊病毒導(dǎo)致的疾病，如在人類中傳播的庫魯病、克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS綜合征等等，以及在動物中傳播的瘋牛病、羊瘙癢癥等等。

       人類的朊病毒病，一旦發(fā)病就無藥可醫(yī)，通常在一個月內(nèi)死亡。動物的朊病毒病，如瘋牛病和羊瘙癢癥，不但給畜牧業(yè)造成巨大損失，而且還會通過使用牛羊肉而傳播給人類。

       除了庫魯病，因為發(fā)病局限于一個小部落內(nèi)，部落群眾不再食用大腦后，庫魯病也就消失了。而其他的朊病毒仍在人間肆虐，目前全世界每年仍有超過6000人因克雅氏病死亡。1986年在歐洲爆發(fā)的瘋牛病，除了導(dǎo)致數(shù)十萬頭牛的死亡，還導(dǎo)致數(shù)十人被感染而死亡。

       攻克朊病毒的曙光

       影響綿羊和山羊的騷癢癥可適用于嚙齒動物，與人類朊病毒疾病密切相關(guān)，如目前無法治療的克雅氏病。因此，羊騷癢癥是開發(fā)人類朊病毒疾病治療的一個有價值的實驗?zāi)Ｐ汀?/p>

       2019年8月1日，美國國立衛(wèi)生研究院在 JCI Insight 雜志發(fā)表了題為：Antisenseoligonucleotides extend survival of prion-infected mice 的研究論文。

       在這項最新的研究中，科學(xué)家通過使用反義寡核苷酸(ASO)減慢了小鼠瘙癢?。ㄓ呻貌《疽鸬耐诵行灾袠猩窠?jīng)疾?。┑倪M展，并大大延長了小鼠的壽命。反義寡核苷酸(ASO)是一種合成化合物，可以抑制特定蛋白質(zhì)的形成。

       在這項研究中，美國國立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家們將ASO注入已經(jīng)感染了騷癢病的小鼠的脊髓液中，或在注射后幾周內(nèi)用瘙癢病蛋白質(zhì)進行攻擊。美國生物制藥公司Ionis Pharmaceuticals專門設(shè)計了兩種劑量的反義寡核苷酸（ASO1和ASO2），來降低嚙齒類動物的正常朊病毒蛋白補給。這兩種不同劑量的ASO1和ASO2嚙齒動物研究分別在蒙大拿州漢密爾頓的落基山實驗室(RML，美國國立衛(wèi)生研究院過敏和傳染病研究所的一部分)和馬薩諸塞州劍橋的Broad研究所進行。

       RML的科學(xué)家在感染瘙癢病前14天或感染后7周或15周將ASO1或ASO2注入小鼠體內(nèi)。接受ASO1治療的小鼠平均250天沒有出現(xiàn)臨床癥狀，比未經(jīng)治療的小鼠(137天)長82%，且比未經(jīng)治療的小鼠壽命(259對143天)長81%。接受ASO2治療的小鼠平均272天沒有出現(xiàn)臨床癥狀，比未接受ASO2治療的小鼠(137天)長99%，且比未接受ASO2治療的小鼠壽命長98%(283天vs143天)。

       在Broad研究所進行的實驗中，小鼠在感染瘙癢病前2周和感染后7周分別接受ASO1或ASO2治療。這兩種ASOs都延緩了嚙齒類動物的體重降低。使用ASO1和ASO2治療的小鼠均比未接受治療的小鼠壽命長，分別長61%(274天vs170天)和76%(300天vs170天)。

       RML小組還對ASO進行了針對已確診的朊病毒病的測試，在小鼠感染癢病17周后(接近臨床癥狀開始時)對其進行治療。接受ASO1治療的小鼠平均189天沒有臨床癥狀，比未接受治療的小鼠(142天)長33%。它們也顯示出較慢的疾病進展，且比未經(jīng)治療的老鼠壽命長55%(244天對157天)。

       研究人員計劃將他們對癢病的研究擴展到人類朊病毒疾病。其他研究人員已經(jīng)在針對阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥和亨廷頓氏癥的ASO治療患者身上看到了有希望的初步結(jié)果。

       從發(fā)現(xiàn)的第一個人類朊病毒病庫魯病以來，至今已62年，人類揭示朊病毒的致病機制至今也已近30年。這項最新研究，向最終攻克朊病毒病邁進了一大步，人類從未如此接近戰(zhàn)勝朊病毒！