抗腫瘤納米藥，就像一個直達腫瘤的“包裹”，可將藥物特異性地運送到病灶部位。然而，目前廣泛使用的納米藥只將藥物輸送到腫瘤，而非輸送到每個腫瘤細胞，因此未能顯著改善原藥的療效。
這如同快遞將包裹送到了小區(qū)傳達室，卻未能送達用戶手上一樣。
近日，浙江大學化學工程與生物工程學院申有青教授團隊和加州大學洛杉磯分校顧臻教授團隊合作，提出了納米藥在腫瘤組織中主動滲透的新機制，并用多種動物模型驗證了這種方法能夠顯著提高抗腫瘤療效。相關成果近期發(fā)表于《自然·納米技術》。
繞開“密林”，瘤細胞內開展接力
“治療癌癥的納米藥，是將小分子抗腫瘤藥負載到納米尺寸的載體中得到的。”申有青介紹道，其直徑在10—100納米，是小分子藥的幾十倍，可稱得上名副其實的“大象級藥”。
據(jù)了解，相較于小分子藥, 納米藥的優(yōu)勢在于注射入血液后可以躲過腎 臟過濾，在血液中滯留更長時間，從而能更多地蓄積在腫瘤中。囿于其“龐大”的體積，其自身擴散能力卻很弱。
“腫瘤內部缺少毛細血管網，有非常致密的細胞外基質和非常高的細胞密度。”申有青說，納米藥在腫瘤組織內的擴散，猶如一只大象在枝蔓橫生的原始密林中一樣難以前行，導致納米藥即便能夠積蓄在瘤內，也無法將攜帶的藥物直接遞送到每一個細胞內。
針對這一問題，國內外學者已通過利用降低腫瘤組織密度、減小納米藥尺寸等方法，來降低納米藥在瘤內的滲透阻力，但依然無法解決納米藥尺寸大、自身運動擴散能力弱、導致依靠自身擴散進行的瘤內被動滲透能力差等問題。
是否可以利用瘤內高端細胞密度，讓納米藥直接在腫瘤細胞內穿行、繞開腫瘤細胞外基質這些“致密蔓藤”障礙？為此，科研團隊利用正負電荷相吸原理，設計出了腫瘤細胞主動遞送藥物的方法。
“腫瘤細胞表面帶負電荷，只需讓納米藥呈正電性，就能很容易地被吸附到細胞表面而被‘內吞’。”申有青表示，團隊經過實驗設計，可讓腫瘤細胞一邊吞噬納米藥，然后在另一邊將一部分吐出來，如此循環(huán)往復，將納米藥從腫瘤毛細血管處傳遞出去。
吞吐之間，藥物實現(xiàn)高效滲透
“細胞只有吃得夠飽，才會外排一些藥物。”據(jù)申有青介紹，納米藥在血液中原本呈現(xiàn)為電中性或電負性，需要使其在腫瘤血管或腫瘤細胞附近時快速呈正電性，才能讓細胞吞噬足夠量的納米藥物。
如何使藥物在特定環(huán)境下快速“轉性”，成了這場“接力賽”進行的關鍵。
“腫瘤血管的內皮細胞上及血管附近腫瘤細胞高表達的γ-谷氨酰轉肽酶，成了我們將血液中藥物向正電性轉化的工具。”申有青表示，團隊針對其在腫瘤細胞附近高表達的特點，設計合成了與其響應性的聚合物，可使藥物達到腫瘤之后快速呈現(xiàn)正電性，進而完成跨細胞轉運。
細胞內吞納米藥后，又如何讓其“慷慨地”吐出一些？申有青說，這個“外排環(huán)節(jié)”，是細胞本身自帶的功能，細胞中的高爾基體，就像是一個快遞轉運站，傳遞到高爾基體的物質會被打包外送出去。團隊通過控制納米藥結構，使其被吞入后進入高爾基體，而非其他細胞器。
此次研究中，科研團隊還用多種動物模型考察了該新結構的納米藥，結果表明尾靜脈注射的納米藥可以治愈體積為100立方毫米的小腫瘤，同時能讓500立方毫米的大腫瘤迅速萎縮變小，停藥半個月后也未見明顯反彈，抑瘤率高達98%。對于被稱為癌癥之王的“胰 腺癌”，也有顯著抑制其腫瘤生長的作用。
申有青表示，這種化被動滲透為主動的策略，克服了納米藥大尺寸導致擴散能力低的天然缺陷，有望解決納米藥在腫瘤組織內滲透難的問題，為下一階段納米藥物的設計開辟了新思路。
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