FLAURA研究顯示，在EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療中，與標準EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）10.2個月的中位無進展生存（PFS）相比，奧希替尼組中位PFS達到前所未有的18.9個月?；谶@一研究結果，奧希替尼獲批用于一線治療，且越來越多的臨床指南推薦其作為EGFR敏感突變NSCLC的一線優(yōu)選方案。今年ESMO年會上，F(xiàn)LAURA研究的OS結果即將公布，并有望取得陽性結果。從臨床證據和臨床實踐兩個方面，暢談奧希替尼一線治療。

       近年來，越來越多的臨床指南，如ESMO、JSMO和NCCN指南均推薦奧希替尼作為EGFR敏感突變NSCLC的一線治療方案。您如何看待這些推薦？其背后的臨床證據是什么？

       ESMO、JSMO和NCCN等相關指南均推薦奧希替尼作為EGFR敏感突變NSCLC一線治療方案，其中NCCN指南中奧希替尼是一線治療的唯一優(yōu)選推薦方案，這是基于前瞻性的隨機臨床研究FLAURA研究的結果。FLAURA研究比較了一線奧希替尼和第一代EGFR-TKI的療效。結果顯示，兩組的客觀緩解率（ORR）分別約為80% 和 76%。最值得一提的是奧希替尼組的中位PFS幾乎翻倍，達到18.9個月，而第一代EGFR-TKI的中位PFS在各項既往的臨床研究中都僅為10個月左右。正是基于PFS獲益如此顯著，各大指南相繼推薦奧希替尼作為EGFR突變患者的優(yōu)選一線治療方案。此外，奧希替尼組不僅療效得到明顯提高，還觀察到毒副作用的顯著降低，正因為奧希替尼的高選擇性，皮疹、腹瀉等不良反應的發(fā)生率更低。

       正如Natale教授所言，奧希替尼用于EGFR突變患者一線治療的選擇依據之一就是非常重要的研究——FLAURA研究，這項研究對比了奧希替尼和第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示，奧希替尼組的客觀緩解率更高，PFS也顯著延長，達18.9個月。此外，奧希替尼在安全性方面也更有優(yōu)勢，**明顯低于第一代EGFR-TKI。目前，國際上多個指南均推薦奧希替尼可作為EGFR突變NSCLC患者的一線優(yōu)選治療方案。

       美國EGFR突變NSCLC患者一線治療現(xiàn)狀如何？

       在美國，大多數的醫(yī)生會遵循指南，會優(yōu)先推薦奧希替尼用于EGFR突變NSCLC患者的一線治療。當然，要使全美所有的腫瘤醫(yī)生群體都認識并理解FLAURA研究結果的重要性需要一些時間。但了解該研究的美國腫瘤醫(yī)生群體幾乎都會一線選擇奧希替尼，而且奧希替尼已經獲美國FDA批準用于一線治療，且納入醫(yī)保。據我所知，目前美國對于EGFR突變NSCLC患者的一線治療，有50%~60%的患者會使用到奧希替尼。

       在臨床實踐中，您會推薦哪些患者一線接受奧希替尼治療？

       臨床實踐中，對于所有EGFR突變NSCLC患者，我都常規(guī)推薦奧希替尼作為一線治療。

       除了基于指南的推薦，還有哪些理由支持您一線使用奧希替尼？

       臨床實踐中的治療推薦均是基于臨床研究的循證醫(yī)學證據。如果一個藥物具有更好的有效率、更長的無進展生存、更大延長總生存的可能性、更低的**，我想醫(yī)生自然會推薦其用于大多數的患者的治療，甚至所有患者的治療。（奧希替尼最終OS的結果今年即將發(fā)布）。

       中國EGFR敏感突變NSCLC一線治療現(xiàn)狀如何？

       目前奧希替尼在中國獲批的是二線治療適應證，一線適應證即將獲批。因此，雖然FLAURA研究數據非常好，但在國內的一線應用還是受到一定的限制。第二個原因是，由于經濟負擔因素，有部分患者沒有選擇奧希替尼作為一線治療。隨著醫(yī)保的不斷推進，特別是一線適應證的即將獲批，奧希替尼將更廣泛地用于一線治療。就目前而言，第一代和第二代的阿法替尼已經納入醫(yī)保，可能是大多數患者的選擇。但在不考慮經濟因素的情況下，特別是對于腦轉移、腦膜轉移的患者，要求藥物**低的患者，優(yōu)先推薦奧希替尼作為一線治療。

       FLAURA研究中進展后數據分析的意義如何解讀？

       FLAURA研究一線治療進展后的治療數據分析具有重要的臨床實踐意義，可以指導臨床醫(yī)生進行方案選擇。在接受厄洛替尼和吉非替尼治療后進展的患者中，通常人們設想會有50%~60%的患者會出現(xiàn)T790M突變并接受二線奧希替尼治療，但實際生活中，在能接受二線治療的患者里只有72%~86%會選擇醫(yī)生推薦的治療方案。所以值得我們重視的是，雖然我們認為對于T790M突變的患者應該常規(guī)使用奧希替尼，但臨床試驗對于患者的后續(xù)治療分析卻暴露了很多問題。吉非替尼/厄洛替尼治療組中，超過15%的患者在能接受二線治療前死亡，而數據截止分析時，吉非替尼/厄洛替尼組中還有14%患者的二線治療方案未確定，可能需要等待T790M突變檢測的結果。在等待檢測結果的過程中，一些患者仍有因為疾病惡化而喪失接受二線治療的風險。所以在臨床實踐中，也許一些醫(yī)生會先選擇費用較低的一代EGFR-TKI作為一線治療，計劃在進展后出現(xiàn)T790M突變后再使用奧希替尼治療，這樣的策略是純粹從經濟學的角度去考慮的，在真實世界臨床實踐中，這一方案將患者置于了非常被動的處境，許多患者會失去二線治療的機會，比如一線治療疾病進展迅速、無法獲取腫瘤組織進行T790M突變檢測，無法進行ctDNA檢測等。我認為FLAURA研究中的吉非替尼/厄洛替尼組中如此多患者不能一線進展后使用到奧希替尼的情況反映了真實世界現(xiàn)狀。所以基于奧希替尼更高的有效率、更長的PFS和可能獲益的OS，我個人強烈推薦其作為一線治療，我并不認可第一代EGFR-TKI序貫奧希替尼治療模式的經濟學優(yōu)勢，這一方案患者需要承擔的風險太大了。

       在FLAURA研究中，研究者細致分析了一線治療進展后患者的治療情況，有些患者接受了化療，只有不到一半的患者進行了T790M突變檢測。T790M突變陽性的患者可考慮接受奧希替尼治療，但由于無法獲取標本、疾病進展或死亡等情況的發(fā)生，部分患者失去了二線治療的機會。在不考慮經濟因素的前提下，應該更關注患者的長期生存，而長期的生存獲益是基于患者能夠接受更多、更長時期的治療。PPO的數據顯示，PFS1、PFS2、首次接受后續(xù)治療或死亡的中位時間，奧希替尼組均明顯優(yōu)于一代EGFR-TKI。FLAURA研究進展后的數據分析雖然是后續(xù)治療的一個追蹤報道，但這些接近于真實世界的數據顯示，一線使用奧希替尼會給更多的患者帶來生存獲益。因此，在不考慮經濟因素的情況下強烈推薦奧希替尼作為一線治療。

       FLAURA研究的OS結果預計在今年ESMO大會公布，各位專家對此有何期待？如果OS取得陽性結果，對臨床實踐有何意義？

       FLAURA初步的隨訪數據分析顯示OS有獲益趨勢，目前的OS的中期分析顯示奧希替尼組獲益有統(tǒng)計學顯著差異。但是在第一次分析時，兩組中死亡患者比例較低，大部分患者仍在接受一線治療，尚未進展。所以非常期待今年秋季FLAURA研究的OS結果公布。假如FLAURA研究OS獲得陽性結果，那么我認為指南將被改寫，一線奧希替尼將從優(yōu)選推薦變?yōu)樾碌臉藴室痪€治療，在腫瘤學史上只要被臨床研究證實了總生存獲益的治療方案會自動成為新的標準治療，因此我認為奧希替尼將成為EGFR敏感突變NSCLC優(yōu)選、新的標準一線治療方案。

       FLAURA研究的OS數據在不久的將來會進行公布。就目前而言，前期PFS數據和后期的PPO數據均顯示，奧希替尼相對于一代EGFR-TKI藥物，顯示出持續(xù)生存獲益的趨勢，且兩組對比的HR值相對較小，這從另一個角度說明獲益是非常明顯的。堅信奧希替尼一線治療OS會獲得陽性結果，這將會給臨床實踐帶來重要意義和影響。目前，達克替尼已獲得陽性OS結果，如果奧希替尼能進一步延長患者的OS，未來可能會取代其他EGFR-TKI作為一線治療最重要的選擇之一。

       奧希替尼聯(lián)合其他藥物，如化療和抗血管生成治療的前景如何？

       奧希替尼聯(lián)合其他治療有一定的前景。第一，奧希替尼耐受性好，是聯(lián)合治療的理想藥物選擇。第二，進一步評估奧希替尼的耐藥機制可以發(fā)現(xiàn)，小于20%的患者進展后仍存在EGFR敏感突變，80%的患者會產生其他信號通路的激活，即患者接受奧希替尼治療后，幾乎可以抑制EGFR信號通路。因此非常有必要考慮奧希替尼聯(lián)合其他藥物治療，以進一步優(yōu)化奧希替尼的療效。

       第三，化療是最直接和簡單的聯(lián)合策略，既往第一代EGFR-TKI聯(lián)合化療的研究顯示，兩藥聯(lián)合使用優(yōu)于兩藥序貫治療。Natale教授領銜的一項入組患者近50例的小型II期研究中，評估厄洛替尼聯(lián)合化療的療效，結果顯示患者的5年生存率超過30%，且一半以上的患者表現(xiàn)為中樞神經系統(tǒng)（CNS）進展，而非全身進展，并且最終患者因為無法長期控制顱內病灶而死于中樞神經系統(tǒng)進展?？傮w來看，EGFR突變晚期患者的5年生存率超過30%是非常不錯的結果。奧希替尼可以有效預防中樞神經系統(tǒng)進展，目前奧希替尼聯(lián)合化療的研究數據有限，相信今年年底將會開展相關研究。

       第四，也可考慮奧希替尼與其他藥物的聯(lián)合治療，以進一步提高奧希替尼的療效。有研究顯示，約40%的患者存在BCL2（參與細胞凋亡）高表達，即使接受奧希替尼治療的EGFR敏感突變細胞發(fā)生凋亡，也有部分細胞通過高表達BCL2抵抗治療相關的細胞凋亡。目前開發(fā)的一些BCL2抑制劑，可以殺傷相關細胞，有可能會提高奧希替尼的療效?？傮w上，未來將有很多有前景的研究開展，也期待能參加這些臨床試驗。

       第一代EGFR-TKI和化療、抗血管生成治療的相關聯(lián)合研究顯示，聯(lián)合治療可以延長第一代EGFR-TKI的PFS。目前，奧希替尼在中國的應用經驗相對較少，一線治療采取聯(lián)合治療方案是否更好，國內應該有一些專家正在進行相關的研究，但多數研究主要針對耐藥的患者。奧希替尼一線能否聯(lián)合貝伐珠單抗或國產藥物比如阿帕替尼和安羅替尼？聯(lián)合治療能否真正的延長奧希替尼的PFS？這有潛在的可能性，因為從機制看VEGFR和EGFR通路之間存在協(xié)同作用。非常期待國產的抗血管藥物（一些小分子口服TKI）聯(lián)合奧希替尼的療效。