2017年，美國FDA批準了全球首個基于腫瘤標志物而不用考慮腫瘤原發(fā)部位的藥物--PD1抑制劑帕博利珠單抗(即Keytruda，俗稱K藥)，用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤。這是FDA批準的首個“廣譜抗癌藥”。
癌癥患者想用這種“廣譜抗癌藥”，先要搞清楚MSI、dMMR這兩個“明星標志物”。
微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象。
錯配修復(MMR)系統(tǒng)負責監(jiān)督和糾正微衛(wèi)星中產(chǎn)生的錯誤，主要用來糾正DNA雙螺旋上錯配的堿基對，還能修復一些因復制打滑而產(chǎn)生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。MMR系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷會導致微衛(wèi)星積累突變導致DNA錯誤，形成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI。
錯配修復缺陷(MMR-D)與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)高度一致。這兩種生物標志物常見于大腸癌、子宮內(nèi)膜癌和胃癌中，同時也少數(shù)存在于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌等癌癥中。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，這類MSI-H/MMR-D亞型腫瘤對免疫療法的響應異常好，從而支持對所有晚期實體瘤患者測試MSI。
然而，臨床上，通過腫瘤組織活檢來評估MSI狀態(tài)的方法，并沒有得到廣泛應用。原因主要有幾點：傳統(tǒng)組織活檢侵入性較大，在一些患者中可能不可行；有些患者缺乏活組織，因此需要用到其他的檢測方法；MSI-H 腫瘤相對較少，缺乏常規(guī)檢測。
MD安德森癌癥中心胃腸腫瘤學副教授Scott Kopetz博士指出，“在K藥被批準用于MSI-H腫瘤患者后，許多患者改善預后的障礙就在于對MSI狀態(tài)的認識和檢測。”
為了應對這個問題，由加州雷德伍德市Guardant Health實驗室主任和醫(yī)學主任Martina Lefterova博士和Scott Kopetz博士領(lǐng)導的研究小組，將泛癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測納入74個基因面板的Guardant360液體活檢檢測中。
為了開發(fā)一個泛癌MSI檢測面板，研究人員確定了Guardant360面板中包含的90個相關(guān)微衛(wèi)星位點。比對了40種不同癌癥類型的1145名患者的MSI狀態(tài)，這些患者先前已通過標準組織樣本活檢檢測了MSI狀態(tài)。
在949名可評估的患者中，液體活檢顯示出與匹配的組織標本活檢高度一致的結(jié)果。
液體活檢確定了87%先前報告為MSI-H的患者， 以及99.5%先前報告為MSI-low或微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者，總體準確率達98.4%，證實了該方法的有效性。
研究人員還對28459例晚期癌癥患者的MSI進行了液體活檢檢測。在該隊列中，有278個樣本(代表16種獨特的腫瘤類型)被確定為MSI-H。MSI在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸直腸癌和胃癌中發(fā)生率較高，而在肺癌、膀胱癌和頭頸部癌癥中發(fā)生率較低，這與之前使用組織樣本活檢的報告一致。
此外，研究人員對16例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床結(jié)果進行了評估，這些患者此前在接受標準化療后出現(xiàn)進展。這些患者使用液體活檢檢測到MSI-H腫瘤，使用帕博利珠單抗(15例)或納武利尤單抗(即“O藥”)(1例)治療。在這些患者中，客觀反應率和疾病控制率分別為63%和81%，這與通過組織活檢確定為MSI-H的患者的反應相當。
研究結(jié)果表明，Guardant360液體活檢測試，可提供有效的MSI-H結(jié)果，用于指導晚期癌癥患者的治療方案。MSI檢測的加入增加了該檢測方法的實用性，不僅可以指導臨床醫(yī)生進行靶向治療以及免疫治療，也方便臨床醫(yī)生常規(guī)檢測這種預后因素。
Lefterova博士表示：“研究表明，在血液樣本中檢測MSI不僅是可能的，而且對于廣泛的晚期實體腫瘤患者的免疫治療選擇也是有效和有益的。”該研究于近期發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會《臨床癌癥研究》期刊上。
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