眾所周知，隨著年齡的增長，我們的肌肉和關節(jié)會逐漸僵硬，使得日常運動越來越困難。令人驚訝的是，最近有研究證明我們的大腦也會如此，與衰老相關的大腦硬化對大腦干細胞的功能具有重要影響。
8月14日，來自劍橋大學的研究人員通過一篇發(fā)表在 Nature 上的文章揭示了大腦硬化是如何導致大腦干細胞功能障礙的，并展示了一種使衰老的大腦干細胞變年輕的方法。
衰老導致組織再生能力下降，其主要原因是成體干細胞和祖細胞群的功能衰退，如少突膠質細胞祖細胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells，OPCs）再生能力的退化。
OPC是一種中樞神經系統(tǒng)多能干細胞，對維持正常的腦功能和髓鞘的再生至關重要。髓鞘的脫失會導致多發(fā)性硬化等神經退行性疾病。衰老對OPC的影響不僅會導致健康人的腦功能下降，還會促使多發(fā)性硬化等相關神經退行性疾病的惡化。
老年大鼠中樞神經系統(tǒng)中的OPCs增殖和分化水平非常低。為了確定老年大鼠OPCs（aOPCs）的功能衰退是否可逆，研究人員將其移植到新生大鼠的前額葉皮質中。他們發(fā)現(xiàn)aOPCs竟獲得了與移植的新生大鼠OPCs（nOPCs）對照組相當?shù)脑鲋澈头只芰?。這意味著aOPCs可以在新生大鼠的大腦中被激活。
那么這一有趣現(xiàn)象背后的原因是什么呢？考慮到干細胞微環(huán)境（指包含一系列化學和信號分子的外部環(huán)境）是OPCs老化進程中的一個影響因素 ，研究人員接下來調查了組織微環(huán)境的變化是否會造成OPCs不同年齡狀態(tài)的差異。
他們分別在新生大鼠和老年大鼠的脫細胞腦細胞外基質上接種了aOPCs，結果顯示，與后者相比，前者的aOPCs增殖率和分化能力增加了10倍，即年輕大鼠的脫細胞腦細胞外基質使aOPCs恢復了再生能力。反之，當nOPCs被接種在老年大鼠的脫細胞腦細胞外基質上時，其再生能力喪失了。
研究人員假設細胞外基質的硬度可能在OPCs的功能喪失中起作用。他們首先通過原子力顯微鏡（AFM）證實，隨著年齡的增長前額葉皮質逐漸變硬。
接著，他們開發(fā)出不同硬度的聚丙烯酰胺水凝膠來模擬隨著年齡增長細胞外基質的硬化，并觀察OPCs在這些材料上的變化。
“當年輕且功能正常的大鼠大腦干細胞生長在堅硬的材料上時，它們會像衰老的細胞一樣功能失調，失去再生能力。然而，特別有趣的是，當衰老的大腦干細胞生長在柔軟的材料上時，它們恢復了活力，開始像年輕的細胞一樣工作” 共同領導這項研究的 Kevin Chalut 博士說道。
這個振奮人心的結果促使研究人員進一步調查這些細胞是如何知道自己處在什么樣的環(huán)境中的。最終，他們在細胞表面發(fā)現(xiàn)了一種名為PIEZO1的蛋白質，這個蛋白質可以告訴細胞周圍環(huán)境是柔軟的還是僵硬的。
PIEZO1是一種機械敏感性陽離子通道，可通過調節(jié)鈣離子的流入進而調節(jié)細胞密度和干細胞活化。PIEZO1蛋白在OPCs（包括人類的OPCs）上高度表達（下圖b、e），并且隨著年齡的增長大腦中PIEZO1蛋白表達增加（下圖a）。
“從老化的大腦干細胞表面移除PIEZO1可以欺騙細胞，即使它們生長在堅硬的材料上也會誤認為自己處于柔軟的微環(huán)境中。”另一位共同領導該研究的Robin Franklin教授說，“此外，我們還通過敲除老年大鼠大腦中OPCs里的Piezo1基因，使細胞恢復活力并重新行使正常的再生功能。”
至此，該研究揭示了OPCs微環(huán)境隨著年齡的增長逐漸變硬，從而導致OPCs功能衰退或喪失。抑制PIEZO1蛋白的表達可以促使老化的中樞神經系統(tǒng)中的OPCs恢復再生能力。
這項研究對我們理解衰老過程，以及開發(fā)與衰老相關的腦部疾病和髓鞘脫失導致的神經退行性疾病的治療方法具有深遠意義。
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