從上世紀(jì)20年代，英國(guó)發(fā)現(xiàn)了世界上最早的抗生素——青霉素開(kāi)始，科學(xué)家不斷研發(fā)開(kāi)拓，至今已發(fā)現(xiàn)或合成十幾類(lèi)上百種抗生素藥物。但是現(xiàn)在人類(lèi)面臨著前所未有的抗生素耐藥性和耐多藥細(xì)菌的問(wèn)題，人類(lèi)對(duì)新型抗生素的需求從未如此迫切。
然而似乎抗生素的規(guī)模研發(fā)都停留在30年前，現(xiàn)今幾乎所有可用的抗生素都是基于此研發(fā)的?？股匮邪l(fā)放緩或放棄的原因有二：科學(xué)障礙以及投資回報(bào)率低。
2014年，皮尤慈善信托基金（Pew Charitable Trusts）啟動(dòng)抗生素管線追蹤項(xiàng)目，每半年匯總一次，并制作了一個(gè)在線互動(dòng)工具（Antibiotics in Development Since 2014）展示抗生素管線研發(fā)趨勢(shì)。該分析有助于刺激相關(guān)部門(mén)制定促進(jìn)抗生素創(chuàng)新的政策。
2018年抗生素管線快照 圖片來(lái)源：Pew Charitable Trusts
![2014 - 2018年抗生素發(fā)展管道的變化 圖片來(lái)源：參考資料[1]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_08/Mimg_1908211021228093.jpg)
2014 - 2018年抗生素發(fā)展管道的變化 圖片來(lái)源：參考資料[1]
這一縱向分析報(bào)告強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)開(kāi)發(fā)中抗生素太少而無(wú)法滿足當(dāng)前和預(yù)期患者需求的擔(dān)憂。自2014年以來(lái)，67種抗生素已進(jìn)入臨床研發(fā)的某個(gè)階段，其中20種新候選藥物已進(jìn)入研發(fā)流程，10種產(chǎn)品已獲批準(zhǔn)，17種已暫?；蛲Ｓ?。另有10名候選藥已經(jīng)停滯不前(定義為自2014年以來(lái)一直處于相同的臨床開(kāi)發(fā)階段)。候選藥被中止或停滯不前的原因并不是很清楚，一般來(lái)說(shuō)是由于公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)的變化，以及在確認(rèn)安全性或進(jìn)一步發(fā)展時(shí)面臨資金方面的挑戰(zhàn)。
大約60%的候選藥物是針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的。盡管大多數(shù)的科學(xué)難題都是在發(fā)現(xiàn)針對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌的新種類(lèi)抗生素時(shí)遇到的，但將近75%停止停滯或停用的候選抗生素針對(duì)的是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，而且主要是針對(duì)金黃色葡萄球菌或艱難梭狀芽孢桿菌的研發(fā)項(xiàng)目。此外，在代表新化學(xué)類(lèi)別的17種候選藥物中，近一半要么停滯，要么停用；相比之下，其余50種基于以前類(lèi)別的抗生素只有不到三分之一在同一時(shí)期被停滯或停用。
一直以來(lái)，由多種藥物或廣泛耐藥的革蘭氏陰性病原體引起的細(xì)菌感染的新療法市場(chǎng)一直沒(méi)得到滿足。此外，這些病原體的一部分已表現(xiàn)出對(duì)碳青霉烯類(lèi)（最后一種抗生素）的耐藥性增加，并且耐碳青霉烯的腸桿菌科（CRE）、鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）和銅綠假單胞菌（CRPA）已被世界衛(wèi)生組織確定為研發(fā)的關(guān)鍵需求。
在這項(xiàng)分析中，67種化合物中只有18種具有解決這些病原體中至少一種的潛力；但其中4個(gè)已經(jīng)停產(chǎn)。在此期間剩余的14種仍然活躍或已批準(zhǔn)的藥物中，大多數(shù)藥物對(duì)大多數(shù)CRE具有潛在的活性，但也有少數(shù)藥物有潛力解決CRAB(4種化合物)和CRPA(3種化合物)。
不動(dòng)桿菌和假單胞菌由于其特殊復(fù)雜的外膜結(jié)構(gòu)，包括滲透屏障和多種外排泵，給藥物研發(fā)人員帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。此外，即使在體外或體內(nèi)對(duì)某些亞種具有活性，開(kāi)展臨床試驗(yàn)以顯示對(duì)這些耐藥病原體的療效也是極其困難的，而且自2014年以來(lái)獲得批準(zhǔn)的10種藥物中，沒(méi)有一種是針對(duì)CRE、CRAB或CRPA的。
總體而言，這種抗菌藥發(fā)展的縱向分析凸顯了研發(fā)管線中仍然存在的主要差距。創(chuàng)新的經(jīng)濟(jì)模式對(duì)于確保新型抗生素的效用和研發(fā)至關(guān)重要。
參考資料：
[1] The small-molecule antibiotics pipeline: 2014–2018
[2] Five-Year Analysis Shows Continued Deficiencies in Antibiotic Development
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