一、真實世界研究數(shù)量逐年上升

       截至2019年9月，據(jù)不完全統(tǒng)計，在ClinicalTrials上，以“Real world”相關關鍵詞登記在冊的研究達到 1700 多項，其中來自中國的研究登記超過180 項，涉及腫瘤、心血管、內(nèi)分泌、肝病和不良藥物事件等多個領域。

       從趨勢上看，來自中國的研究登記逐年上升，其中在 2017 年登記量出現(xiàn)了一個峰值。這不僅得益于近年來國內(nèi)外不斷更新完善的真實世界研究法規(guī)，為真實世界研究明確了更有序與寬松的政策環(huán)境，同時隨著大數(shù)據(jù)、AI、物聯(lián)網(wǎng)技術與數(shù)據(jù)規(guī)范化認知的發(fā)展，為突破數(shù)據(jù)壁壘，打通構建統(tǒng)一的數(shù)據(jù)結構，標準化的數(shù)據(jù)質(zhì)量控制提供了可能。

       圖 2004—2019年我國研究登記的數(shù)量變化情況

       二、真實世界研究將迎來更大機遇

       1. 政策方面

       從美國和中國的政策上不難看出，真實世界研究相關的政策風向明顯。2018年 8 月，吳階平醫(yī)學基金會和中國胸部腫瘤研究協(xié)作組(CTONG)發(fā)布了中國首個真實世界研究指南《2018年中國真實世界研究指南》。意味著“如何將真實世界證據(jù)納入到我國藥物研發(fā)和監(jiān)督?jīng)Q策中”開始成為監(jiān)督管理層未來重點推動解決的問題。

       2019年5月，中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》（意見稿），提出了明確了真實世界數(shù)據(jù)應用場景，意味著“如何將真實世界證據(jù)納入到我國藥物研發(fā)和監(jiān)督?jīng)Q策中”開始成為監(jiān)督管理層未來重點推動解決的問題。

       表1 美國和中國相關政策發(fā)布情況

       2.技術端

       在真實世界研究中，如何將真實世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實世界證據(jù)？這其中數(shù)據(jù)的相關性、可靠性、可溯源性及其關鍵[2]。我國醫(yī)療數(shù)量很大，加上就診醫(yī)院、地域的不同，易形成信息孤島，沒有完整體系。同時數(shù)據(jù)標準化程度不足，類型多記錄不全。[3]如何構建打通數(shù)據(jù)壁壘，將更多維數(shù)據(jù)形成全面的數(shù)據(jù)鏈條，構建數(shù)據(jù)規(guī)范體系一直是急需探討與解決的重要課題。

       2019年 7月，中國真實世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟（ChinaREAL）在《中國循證醫(yī)學雜志》上刊登了通過嚴格的方法和流程制作的首批真實世界數(shù)據(jù)與研究技術規(guī)范，為構建真實世界數(shù)據(jù)體系提供參考依據(jù)。

       與此同時，醫(yī)療各行業(yè)協(xié)會也積極利用協(xié)會優(yōu)勢，嘗試通過項目打通數(shù)據(jù)壁壘，如由國家癌癥中心、北京腫瘤學會共同發(fā)起的中國首個I-IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）真實世界研究項目，針對全國各省級腫瘤醫(yī)院共計30 家，全面收集不同經(jīng)濟情況、不同生活環(huán)境、不同診療觀念前提下患者的治療數(shù)據(jù)[6]。

       由中國中藥協(xié)會、成都中醫(yī)藥大學主辦的太極藿香正氣液百萬例真實世界研究（北京）項目，針對藿香正氣液的臨床運用，將通過非隨機對照研究方式注冊登記研究100萬例真實案例，將由全國各級醫(yī)院、社區(qū)衛(wèi)生服務中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室、診所共同完成，基于注冊登記微信端平臺收集研究數(shù)據(jù)。

       三、真實世界研究最有價值案例剖析

       （一）前瞻性真實世界研究：貝伐珠單抗療效與安全性分析

       2018 年10月，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）新近批準貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎的化療方案可用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NS-NSCLC）的一線治療。本次獲批得益于在中國開展的3 項針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）真實世界研究[7-8]，研究報道顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療療效和安全性良好。

       1.具體研究案例

       （1）山東省腫瘤醫(yī)院的一項入組 1352 例患者（2012年1月—2014年10月）的真實世界研究顯示：接受貝伐珠單抗+化療一線NSCLC治療的患者，中位無進展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）分別為11.5 和 17.0 個月，而單純接受化療的患者，mPFS和 mOS 分別為 7.0 和 14 個月（P<0.01）。

       （2）江蘇省腫瘤醫(yī)院真實世界研究證明：貝伐珠單抗+培美曲塞/鉑類藥物對中國進展期非鱗非小細胞肺癌患者療效顯著，且不良反應可接受：與培美曲塞-鉑類雙聯(lián)化療（Pem-Pt）方案比較，貝伐珠單抗聯(lián)合 Pem-Pt（B+Pem-Pt）方案治療患者的中位無進展生存期更長（11.0 vs 6.6 個月；P< 0.0001），且 ORR 值更高（63.5% vs 20.8%）。

       （3）中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的真實世界研究：將 149 例符合篩選標準的患者分為 B+治療組（含貝伐珠單抗的一線NSCLC治療方案）62 例，不含-B 治療組（不含貝伐珠單抗治療方案）87 例?？傮w人群中，B+治療組的中位PFS 顯著長于不含-B 治療組（9.7 vs 7.0 個月；P< 0.05）。研究證實多種細胞**藥物（包括紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱和長春瑞濱）其中一種聯(lián)合鉑類+貝伐珠單抗作為一線及維持治療均可取得更佳療效，仍具有良好可耐受性。

       2.案例分析

       全方位多角度的證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。這為藥物擴展新適應癥的審評審批道路上，真實世界研究該如何進行，真實世界證據(jù)該如何使用提供了參考。

       （1）數(shù)據(jù)納入：盡可能涵蓋真實世界更多樣化的患者，貼近真實場景。這3項研究分別采集了三個不同醫(yī)院不同時間不同規(guī)模的患者數(shù)據(jù)。

       （2）試驗設計：對患者基線特診進行了隊列區(qū)隔，并分別對不同隊列進行結果驗證對于基于患者的臨床基線特征，在多種不同分類標準的患者亞組中進行不同治療方案的療效分析。

       （二） 回顧性真實世界研究

       2019年4月4日，美國FDA批準了其IBRANCE? (palbociclib， PAL )新適應癥的補充申請，聯(lián)合一種芳香酶抑制劑或者氟維司群用于治療男性HR+、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       此次FDA批準主要基于美國電子健康記錄數(shù)據(jù)，以及IQVIA保險數(shù)據(jù)庫、腫瘤大數(shù)據(jù)公司Flatiron的乳腺癌數(shù)據(jù)庫和輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫收錄的Ibrance上市后在真實世界的男性患者用藥數(shù)據(jù)，而非臨床試驗或臨床表現(xiàn)評價。

       1.具體研究案例

       由于男性乳腺癌（male breast cancer，mBC）比較罕見，因此針對該人群進行的隨機臨床研究的入組難度極大。該研究采取兩種平行方法：

       （1）對IQVIA Inc的藥房和醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)進行回顧性分析，觀察mBC患者在PAL+ ET（芳香酶抑制劑或氟維司群）的治療模式和持續(xù)時間

       （2）對Flatiron Health數(shù)據(jù)庫中電子健康記錄數(shù)據(jù)進行回顧性分析，以了解PAL + ET聯(lián)合治療 和 ET單獨治療的真實臨床反應，并通過Kaplan-Meier法估計中位治療時間（mDOT）。

       2. 案例研究結果

       （1）在2015年2月—2017年4月IQVIA數(shù)據(jù)集中有12.9% （147/1139 ）mBC患者接受PAL + ET治療，將其定為所有治療線的PAL + ET組。與非PAL組（n = 214; 8.5 vs 4.3mo）比較，PAL+ET隊列（n=37）中第一線設置中的mDOT在數(shù)值上更長。特別是，PAL +來曲唑（LET; n=26）的第一線設置中的mDOT比單獨使用LET（n = 63; 9.4 vs 3.0 mo）更長[9]。

       （2）在2015年2月—2017年7月期間的Flatiron Health數(shù)據(jù)集結果顯示：PAL+ ET組在所有針對 mBC 患者治療線中的真實世界響應率為33.3％，其中包括 2個完整響應（CR）和 2個部分反應（PR）；單獨ET組人群（n=8）僅為12.5％（0個CR，1個PR）。

       3. 案例分析

       2018年美國新發(fā)mBC約 2500 例，真實世界研究納入人數(shù)超200 例，樣本占比新發(fā)病例超過 8%，相比傳統(tǒng)的隨機對照試驗，在時效上是真實患病人群的證據(jù)體現(xiàn)。罕見病由于納入目標患者困難極大，使用真實世界數(shù)據(jù)做研究將有更有獲批機會。

       相比國外，國內(nèi)目前批準的真實世界研究仍基于PRCT 試驗下的研究結果，對于回顧性歷史資料或得的證據(jù)未有案例支撐可獲得NMPA 認可，因此中國真實世界研究將如何發(fā)現(xiàn)，回顧數(shù)據(jù)可否提升在中國的證據(jù)價值，值得我們期待。

       三、真實世界研究：大勢所趨下誰將成為下一位獲批“先鋒”？

       根據(jù)ClinicalTrials 注冊登記的中國研究完成時間分布，預計2018 —2022 年將出現(xiàn)真實世界研究結論發(fā)布的井噴。

       圖 注冊登記的中國研究完成時間分布

       從2019年5 月國家藥監(jiān)局發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》中關于界定的 RWE 數(shù)據(jù)要求、應用場景和試驗設計、突破性來看，本文將重點關注以下兩大研究的成果。

       （一）康萊特治療癌癥惡病質(zhì)的前瞻性多中心實際研究（10 萬+人群數(shù)據(jù)）

       1. 研究內(nèi)容

       于2018年8月—2020年3月，計劃納入約100 000名在640家中國參與醫(yī)院就診，病理或細胞學診斷為肺癌、肝癌、胰 腺癌或胃癌，并接受康萊特注射液和膠囊序貫治療的癌癥惡病質(zhì)患者，觀察康萊塔注射液/膠囊在中國癌癥惡病質(zhì)患者中的有效性和安全性。主要終點：總體生存。

       2. 推薦理由

       該項研究作為藥品上市后的再評價。數(shù)據(jù)量極大，有明確的納入的標準，與 NMPA推薦的審批案例較為相似。但是對于數(shù)據(jù)質(zhì)量保證并沒有做詳細闡述，過程中數(shù)據(jù)來源、缺失數(shù)據(jù)處理與質(zhì)控過程，需要進一步詳細描述。

       （二）用于治療晚期實體瘤的抗PD-1 / PD-L1抗體的真實世界研究（回顧數(shù)據(jù)+高相關度數(shù)據(jù)）

       1. 研究內(nèi)容

       收集2015—2019年中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的病理學或細胞學證實為晚期實體瘤，并接受抗PD-1 / PD-L1抗體治療的患者病例記錄，結果共納入400 名患者記錄，提取人口統(tǒng)計學、腫瘤特征、實驗室檢查、治療史和不良反應等醫(yī)學數(shù)據(jù)，分析抗PD-1 / PD-L1抗體治療的有效性和安全性，探討預后相關因素晚期實體瘤。研究終點：無進展生存期（PFS）[時間范圍：6個月]。

       2. 推薦理由

       回顧性真實世界研究驗證藥物上市后藥品再評價。與基于真實世界數(shù)據(jù)的設計研究不同，回顧性數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)納入標準化部分存在較大難度。該項目由合作數(shù)據(jù)公司提供數(shù)據(jù)標準化支持，但具體是否能符合藥監(jiān)局及數(shù)據(jù)質(zhì)控要求還有待進一步研究過程的披露。

       四、展望

       隨著政策端的逐步完善與技術端的規(guī)范突破，勢必有更多的研究項目將目前的RWD形成RWE。如何才能使得 RWD 形成更有價值的 RWE 呢？經(jīng)典真實世界研究案例為開展真實世界研究提供了思路。

       截至發(fā)稿前，我國NMPA（原CFDA） 尚未審批通過利用回顧性數(shù)據(jù)進行藥物研究的更新結果，由于我國醫(yī)療數(shù)據(jù)還沒有通過的標準記錄格式，導致數(shù)據(jù)處理難度極大，基于此，國際上涌現(xiàn)出了為藥物研究提供更便捷的數(shù)據(jù)質(zhì)控的第三方大數(shù)據(jù)平臺服務。

       數(shù)據(jù)質(zhì)量控制規(guī)范一定程度上推動了大數(shù)據(jù)平臺發(fā)展，同時基于更規(guī)范化的數(shù)據(jù)通用標準，也使得在符合真實世界的研究基礎上，擴大了回顧數(shù)據(jù)分析的證據(jù)效力，加速了藥品審批。