人的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，免疫系統(tǒng)充當(dāng)著人體的護(hù)衛(wèi)軍隊(duì)，保護(hù)自身不會(huì)受到各種細(xì)菌病毒的侵害。在人體的免疫系統(tǒng)之中，T細(xì)胞充當(dāng)著巡邏兵的任務(wù)：發(fā)現(xiàn)對(duì)人體有害的細(xì)胞、細(xì)菌或者病毒，并消滅他們。
PD-1是T細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì)，是一種重要的免疫抑制分子。越來(lái)越多的抗癌藥物被設(shè)計(jì)用來(lái)抑制PD-1，誘導(dǎo)病人的T細(xì)胞攻擊并殺死癌細(xì)胞。pembrolizumab (Keytruda)等PD-1抑制劑已經(jīng)幫助治療包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌和頭頸部癌癥在內(nèi)的多種癌癥。
但是這些藥物并不是無(wú)往不利，因?yàn)椴⒎敲總€(gè)人的腫瘤都能以同樣的方式對(duì)PD-1的抑制做出反應(yīng)，所以這些藥不是對(duì)所有人都有效。
“免疫療法的問(wèn)題在于很難追蹤反應(yīng)，所以是否有效難以評(píng)估，”美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院Mohammad Rashidian博士說(shuō)。為何難以追蹤？在某種程度上，在轉(zhuǎn)移性癌癥中，身體的不同部位可能有許多病變，腫瘤細(xì)胞也可以以不同的形式存在。想要評(píng)估療效，研究人員表示真的做不到。
那么有沒(méi)有辦法解決呢？叮，Mohammad Rashidian團(tuán)隊(duì)想到了——使用PET成像就可以看到特定的腫瘤病變是否對(duì)治療有反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上。
CD8+ T細(xì)胞
實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。Rashidian和他的同事在結(jié)直腸癌的小鼠模型中使用了一種非常小的抗體片段（納米體），這種抗體片段主要存在于CD8+ T細(xì)胞（也稱(chēng)為殺傷T細(xì)胞）上。當(dāng)PD-1受到抑制時(shí)，CD8+ T細(xì)胞被激活，納米體攜帶有**標(biāo)記，在 PET成像中顯示出來(lái)。于是，研究小組能夠觀察CD8+ T細(xì)胞對(duì)治療的反應(yīng)。他們用PET掃描了大約100只患有結(jié)腸癌的小鼠。
Rashidian說(shuō):“如果動(dòng)物有反應(yīng)，CD8+細(xì)胞就會(huì)擴(kuò)張，從外圍大量轉(zhuǎn)移到腫瘤核心。這樣就可以看到腫瘤縮小了。”
靶向腫瘤微環(huán)境
接著，研究小組探索了PD-1抑制劑是如何影響整個(gè)腫瘤“微環(huán)境”，包括負(fù)責(zé)吞噬死亡和垂死腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。他們對(duì)每個(gè)細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，看看哪些基因是開(kāi)啟或關(guān)閉的。Rashidian說(shuō)：“我們想知道，在對(duì)PD-1抑制劑有反應(yīng)的腫瘤中，免疫系統(tǒng)是如何變化的。”
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對(duì)PD-1抑制劑有反應(yīng)的小鼠中，腫瘤周?chē)沫h(huán)境變得更加“惡劣”。例如，巨噬細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）已經(jīng)轉(zhuǎn)變成一種更“抗腫瘤”的狀態(tài)，分泌更多的信號(hào)來(lái)幫助激活CD8+細(xì)胞。
納米抗體不是新概念
其實(shí)，納米抗體這個(gè)概念并不是剛出來(lái)的。早在今年4月份，這項(xiàng)研究的高級(jí)研究員Hidde Ploegh博士就曾經(jīng)使用類(lèi)似的納米抗體（源自羊駝、駱駝和美洲鴕自然產(chǎn)生的“納米抗體”）增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體腫瘤的免疫治療。相關(guān)研究結(jié)果也發(fā)表在PNAS雜志上。
CAR-T通過(guò)基因工程改造患者自身的T細(xì)胞，使其更好地攻擊癌細(xì)胞，對(duì)于血癌尤其有效。但CAR-T細(xì)胞并不擅長(zhǎng)消除實(shí)體瘤，在實(shí)體腫瘤上很難找到可以作為安全靶標(biāo)的癌癥特異性蛋白質(zhì)。同時(shí)，實(shí)體瘤也受到細(xì)胞外基質(zhì)的保護(hù)，T細(xì)胞的攻擊被免疫抑制分子削弱。
在這項(xiàng)研究中，研究人員在CAR-T細(xì)胞中植入納米體，靶向腫瘤環(huán)境中的特定蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示工程化的T細(xì)胞殺死了腫瘤細(xì)胞，顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了患有黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠的壽命。
Ploegh團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，技術(shù)本身可以進(jìn)一步發(fā)展。納米抗體可能攜帶一種細(xì)胞因子來(lái)增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，未來(lái)在許多實(shí)體腫瘤上都大有可為。
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