諾和諾德是在2019/3/20提交了口服索馬魯肽的上市申請(qǐng)（NDA），由于使用了一張優(yōu)先審評(píng)券，該項(xiàng)NDA得以按照優(yōu)先審評(píng)程序在6個(gè)月內(nèi)獲得批準(zhǔn)。諾和諾德是在2019/3/20提交了口服索馬魯肽的上市申請(qǐng)（NDA），由于使用了一張優(yōu)先審評(píng)券，該項(xiàng)NDA得以按照優(yōu)先審評(píng)程序在6個(gè)月內(nèi)獲得批準(zhǔn)。9月20日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)諾和諾德Rybelsus（口服索馬魯肽，每日1次）的上市申請(qǐng)，用于結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)以改善2型糖尿病患者的血糖控制。
諾和諾德同一天還提交了口服索馬魯肽用于降低成人2型糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的NDA，以及Ozempic（索馬魯肽皮下注射劑）用于降低成人2型糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥sNDA。由于這兩項(xiàng)申請(qǐng)未使用優(yōu)先審評(píng)券，走FDA的標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序，預(yù)計(jì)要等到2020/1/20 獲得批準(zhǔn)。2019/4/26，諾和諾德向EMA提交了口服索馬魯肽用于2型糖尿病的上市申請(qǐng)。2019年7月，諾和諾德向日本PMDA提交了口服索馬魯肽的上市申請(qǐng)。
口服索馬魯肽申請(qǐng)上市以及獲批的依據(jù)是10項(xiàng)PIONEER臨床試驗(yàn)的結(jié)果，共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER項(xiàng)目的一系列“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)分別證實(shí)了口服索馬魯肽在降低HbA1c、減輕體重方面較西格列汀、恩格列凈、利拉魯肽具有顯著優(yōu)勢(shì)（如下圖），而且口服索馬魯肽具有與其他GLP-1藥物一致的安全性和耐受性，最常見(jiàn)的不良事件主要是惡心。
備注：
· PIONEER6是心血管安全性研究，PIONEER9和PIONEER10是日本地區(qū)研究
· PIONEER1，只通過(guò)運(yùn)動(dòng)和飲食控制的成人T2D患者，口服索馬魯肽(3, 7, 14mg) vs 安慰劑
· PIONEER 2，成人T2D患者，口服索馬魯肽14mgvs 恩格列凈25mg
· PIONEER 3，成人T2D患者，口服索馬魯肽(3,7, 14mg)vs 西格列汀100mg
· PIONEER4，成人T2D患者，口服索馬魯肽14mgvs 利拉魯肽1.8mgvs 安慰劑
· PIONEER5，成人T2D合并中度腎損傷患者，口服索馬魯肽14mgvs 安慰劑
· PIONEER7，成人T2D患者，口服索馬魯肽調(diào)整劑量 vs西格列汀100mg
· PIONEER8，長(zhǎng)期接受胰島素的T2D患者，口服索馬魯肽(3,7, 14mg)vs安慰劑
索馬魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動(dòng)劑。GLP-1是一種誘導(dǎo)胰島素分泌的激素，對(duì)包括胰 腺、心臟和肝 臟等在內(nèi)的多種重要器官具有有益作用。GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物的優(yōu)點(diǎn)在于可以有效控制血糖，同時(shí)明顯降低低血糖事件發(fā)生率，并且還有明顯減輕體重、降心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的獲益。
不過(guò)產(chǎn)業(yè)界一直在努力延長(zhǎng)GLP-1藥物的體內(nèi)半衰期，減少給藥次數(shù)，以及探索可以提高口服后生物利用度的制劑技術(shù)。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的GLP-1類(lèi)藥物有8款，每周注射1次的長(zhǎng)效制劑有5款。市場(chǎng)上最主流的GLP-1藥物主要是Victoza（利拉魯肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（索馬魯肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。
由于GLP-1類(lèi)藥物對(duì)糖尿病患者有多重益處，每周注射1次的長(zhǎng)效制劑也極大方便了患者的血糖管理，GLP-1藥物的全球市場(chǎng)規(guī)模在Trulicity的帶動(dòng)下迅速做大。索馬魯肽作為諾和諾德開(kāi)發(fā)的利拉魯肽接班產(chǎn)品，每周1次皮下注射制劑Ozempic在2017年底首次獲得FDA批準(zhǔn)，2019上半年的全球銷(xiāo)售收入就已經(jīng)達(dá)到5.63億美元，全年有望超過(guò)10億美元成為重磅炸 彈。
口服索馬魯肽的上市將會(huì)幫助諾和諾德捍衛(wèi)其在GLP-1藥物市場(chǎng)的領(lǐng)軍地位。首先，利拉魯肽是當(dāng)前唯一一個(gè)將“降低2型糖尿病患者的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)”寫(xiě)在標(biāo)簽上的GLP-1藥物，諾和諾德在GLP-1領(lǐng)域的基本盤(pán)非常穩(wěn)；其次，索馬魯肽的每周1次皮下注射制劑Ozempic上市后增長(zhǎng)勢(shì)頭兇猛，降低T2D患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥明年1月就有望獲得FDA批準(zhǔn)，將與Trulicity正面競(jìng)爭(zhēng)。在SUSTAIN 7研究中，索馬魯肽1mg, 0.5mg的降糖、減重效果優(yōu)于度拉糖肽1.5mg, 0.75mg（如下圖）。最后，口服索馬魯肽是諾和諾德的王炸，每日1次口服給藥，擺脫了注射帶來(lái)的不便和心理折磨，同時(shí)有優(yōu)于利拉魯肽（每周注射1次）、恩格列凈（SGLT-2）、西格列?。―PP-4）等主流藥物的降糖和減重效果，對(duì)患者和醫(yī)生都有極大的吸引力。
口服索馬魯肽攪動(dòng)全球糖尿病藥物市場(chǎng)格局
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)4.25億。由于不可治愈性以及人口老齡化加速，預(yù)計(jì)2045年全球糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到6.29億。因此糖尿病是全球的藥物市場(chǎng)之一，2018年原研品牌降糖藥的年全球市場(chǎng)規(guī)模就已達(dá)到420億美元，其中注射劑（胰島素、GLP-1）合計(jì)290億美元，占69%；口服制劑（DPP-4、SGLT-2）合計(jì)130億美元，占31%。
如果按照作用機(jī)制類(lèi)別再細(xì)分一下的話，胰島素作為1型糖尿病患者的必選方案以及2型糖尿病患者的末線護(hù)理方案，市場(chǎng)份額占到整個(gè)糖尿病藥物市場(chǎng)的50%，但是受原研專(zhuān)利到期、仿制藥和價(jià)格壓力的影響，胰島素的全球市場(chǎng)份額已經(jīng)出現(xiàn)停止增長(zhǎng)甚至是下降的趨勢(shì)。DPP-4類(lèi)藥物的現(xiàn)狀同樣如此。
GLP-1藥物和SGLT-2藥物是當(dāng)下最受關(guān)注的降糖藥類(lèi)別，市場(chǎng)規(guī)模及份額都在穩(wěn)步擴(kuò)張。GLP-1藥物具有明確的降糖、減重以及心血管獲益，SGLT-2藥物是不依賴于胰島素直接促進(jìn)糖排出的作用機(jī)制，也有明確的心血管獲益證據(jù)，很多口服傳統(tǒng)降糖藥但控糖效果不佳的患者就會(huì)改用皮下注射GLP-1或口服SGLT-2抑制劑。不過(guò)SGLT-2抑制劑伴有生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)較高的缺點(diǎn)，口服索馬魯肽獲批上市后很可能會(huì)成為這類(lèi)患者更理想的選擇。
按照EvaluatePharma的預(yù)測(cè)，2024年全球TOP10降糖藥里面，GLP-1和SGLT-2將會(huì)占據(jù)半壁江山，全球最暢銷(xiāo)降糖藥的寶座將不再屬于胰島素，而且TOP3降糖藥里面都沒(méi)有一款胰島素了。
總之，GLP-1藥物因?yàn)榫哂信c胰島素可比的降糖療效，以及相對(duì)較寬的安全窗口，具有開(kāi)發(fā)成口服制劑的可行性。如今口服索馬魯肽采用一種叫做8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉的輔料（促吸收劑）來(lái)提高生物利用度，實(shí)現(xiàn)了口服給藥并獲批上市，具有里程碑意義。索馬魯肽皮下注射制劑同時(shí)還在開(kāi)發(fā)肥胖、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），預(yù)計(jì)索馬魯肽會(huì)是一個(gè)年銷(xiāo)售額超100億美元的超級(jí)重磅炸 彈品種，其市場(chǎng)表現(xiàn)到底如何，我們拭目以待。
GLP-1藥物美中不足的一點(diǎn)是，由于特定的多肽結(jié)構(gòu)口服后會(huì)被胃酸降解，只能通過(guò)皮下注射給藥。索馬魯肽皮下注射劑的全球銷(xiāo)售額到2024年預(yù)計(jì)可以達(dá)到52.8億美元，口服索馬魯肽預(yù)計(jì)可以達(dá)到32.3億美元。
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