近日（2019年9月21日-23日），在2019第四屆中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)上，上海綠谷制藥有限公司發(fā)布了中國(guó)原創(chuàng)阿爾茲海默癥（AD）治療新藥GV-971臨床III期試驗(yàn)結(jié)果。該臨床結(jié)果證實(shí)了GV-971在AD治療上的顯著作用，為GV-971上市奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
一．阿爾茲海默癥及其藥物研發(fā)現(xiàn)狀
我們知道，阿爾茨海默癥（AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，其會(huì)對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大的影響，同時(shí)會(huì)給患者家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的**、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，全球AD患者多達(dá)5000萬(wàn)，且呈爆發(fā)性增長(zhǎng)，到2050年預(yù)計(jì)將達(dá)到1.5億，因此，AD堪稱人類文明的災(zāi)難。我國(guó)是一個(gè)AD大國(guó)，患者數(shù)多達(dá)1000萬(wàn)，而且由于老齡化越來(lái)越嚴(yán)重，AD形勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)峻。
盡管臨床需求巨大，但AD藥物研發(fā)一直不盡人意。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在過(guò)去20余年，全球在AD領(lǐng)域投入的藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)多達(dá)6千億美金，但幾乎所有的藥物均以失敗告終，輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等醫(yī)藥巨頭相繼推出AD領(lǐng)域。
二．GV-971及其三期臨床數(shù)據(jù)
如圖一所示，GV-971是一款海洋寡糖藥物。該藥物從1997年正式開(kāi)始臨床前研究，如今已經(jīng)經(jīng)歷22年。值得慶幸的是，該藥物在2018年11月16已經(jīng)申請(qǐng)CDE，目前已經(jīng)審批完成。
圖一 GV-971結(jié)構(gòu)
GV-971是我國(guó)首個(gè)進(jìn)行大型三期臨床試驗(yàn)的抗AD藥物。該試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照。以上海交大**衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院為組長(zhǎng)單位牽頭，在全國(guó)34家綜合醫(yī)院和專科醫(yī)院排名前十的三甲醫(yī)院共有269名臨床研究者參與。該臨床試驗(yàn)共招募了818例輕、中度AD患者，年齡在50-85歲，均符合美國(guó)NINCDS-ADRDA很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其隨機(jī)分配為GV-971（450mg BID）組和安慰劑組進(jìn)行試驗(yàn)。治療周期為36周；450mg/每日2次。統(tǒng)計(jì)方法采用ANCOVA。
在質(zhì)量保障方面盡量保證與國(guó)際接軌，先后組織了28次量表培訓(xùn)會(huì)，保證量表評(píng)估的一致性。也與國(guó)際一流第三方開(kāi)展廣泛合作，包括臨床CRO服務(wù)（昆泰），藥品和樣本的儲(chǔ)藏與運(yùn)輸（CardinalHealth）。
圖二 GV-971臨床結(jié)果
研究結(jié)果顯示，GV-971可極其顯著地改善老年癡呆患者地認(rèn)知功能障礙，在治療第四周即出現(xiàn)顯著療效，且呈現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)健地改善。并且，不同年齡、性別、文化程度、APOE ε4+/-受試者的ADAS-cog2均一致性的顯著改善。
此外，研究結(jié)果證實(shí)GV-971具有良好的安全性和耐受性。不良反應(yīng)事件方面與安慰劑組相當(dāng)。
三．GV-971獲得界內(nèi)高度評(píng)價(jià)
GV-971在AD治療上的顯著作用得到了國(guó)際專家高度認(rèn)可：
A．輝瑞老年癡呆病臨床專家、CTAD大會(huì)主席Rachel Schindler, MD如此評(píng)價(jià)：GV-971的臨床結(jié)果是繼膽堿酯酶抑制劑之后，十余年來(lái)最振奮人心的臨床結(jié)果；
B．美國(guó)克利夫蘭腦健康中心Jeffrey Cummings, MD如此評(píng)價(jià)：GV-971在臨床試驗(yàn)中展示出堅(jiān)實(shí)的、持續(xù)的認(rèn)知功能改善作用，有望成為老年癡呆病的新治療方案，我們期待著GV-971未來(lái)的全球開(kāi)發(fā)、盡早造福全球患者；
C．美國(guó)班納老年癡呆病研究所所長(zhǎng)Eric Reiman，MD如此評(píng)價(jià)：GV-971以其獨(dú)特的作用機(jī)理和令人鼓舞的認(rèn)知功能改善能力，將有望為阿爾茲海默病患者提供多元化的全新治療選擇。期待GV-971開(kāi)展更多的臨床研究，進(jìn)一步在臨床病人中驗(yàn)證其多靶作用機(jī)制。
小結(jié)
阿爾茲海默癥具有病因復(fù)雜、病程漫長(zhǎng)、病理機(jī)制復(fù)雜等多個(gè)特點(diǎn)，其藥物研究極其困難。目前"一藥一靶"的研發(fā)策略并不太適合阿爾茲海默癥藥物開(kāi)發(fā)，GV-971的機(jī)制與現(xiàn)有諸多藥物有所不同，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)神經(jīng)炎癥、腸道菌群等均有顯著的改善作用。
近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新界在國(guó)家政策的支持下呈現(xiàn)出了蓬勃發(fā)展之勢(shì)。GV-971也先后獲得了國(guó)家863、973、中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、重大新藥創(chuàng)制等多項(xiàng)支持。正是這些政策和基金支持，加速了GV-971的研發(fā)。歷經(jīng)22年，如今GV-971終于走到了上市前夕，讓我們一起期待。
參考資料：
1. 2019第四屆中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)報(bào)道；
2. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression，2019；
3. http://www.cas.cn/jh/201901/t20190114_4676845.shtml。
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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