中國擁有世界20%的人口，卻同時也有全球一半的肝癌患者！ 肝癌，已成為具有我國特色的癌種之一，這其中最主要的原因，即為乙肝病毒（HBV）感染！ 與此同時，因HBV感染而導(dǎo)致的肝硬化，同樣也是因HBV感染而死亡的主要疾??！ 基于此，HBV治療藥物亟待開發(fā)！ 但現(xiàn)實卻不足人意，國外那些大型跨國制藥公司并不以此為研發(fā)熱點...我們自己的問題，還需我們自己解決！
1、HBV流行病學基礎(chǔ)
2010年，全球HBV感染致78.6萬人死亡，其中34.1萬人死于肝癌（發(fā)達國家約1/4的肝癌源于HBV； 發(fā)展中國家比例為60%； 我國比例近于90%！ ）、31.2萬人死于肝硬化。
2015年全球HBV感染人數(shù)近于2.57億，約89萬人口因HBV感染而死亡； 我國受其影響非常嚴重，國內(nèi)乙肝病毒感染者約9000萬。
2、HBV病毒基礎(chǔ)
HBV的病毒結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)奠定了難以治愈的基調(diào)，即~“小”且難以被徹底清除！
HBV是一種DNA病毒，病毒顆粒(也稱Dane顆粒)直徑約42nm，包括外殼和核心兩部分；外殼由脂質(zhì)雙層和蛋白質(zhì)組成的囊膜。脂質(zhì)雙層內(nèi)含有S、前S1和前S2抗原，它們又共同構(gòu)成了外殼上的大、中、小3種蛋白形式，統(tǒng)稱為HBV表面抗原(HbsAg)。
HBV核心顆粒直徑約為28nm，核心顆粒的表面是病毒的衣殼，由HBV的核心抗原(HBcAg)組成。
HBV的基因組(HBV-DNA)位于核心顆粒中心部位，由雙鏈不完全環(huán)形結(jié)構(gòu)的DNA組成，約含3.2k個核苷酸。HBV-DNA兩個鏈的長度不同，其中較長的為負鏈，長度恒定，5'端與DNA聚合酶相連；較短的鏈為正鏈，長度可變，5'端含有寡核糖核苷酸。
3、HBV復(fù)制機制基礎(chǔ)
目前，公認的HBV復(fù)制機制如下：病毒首先利用其表面有關(guān)蛋白與肝細胞受體結(jié)合并進入細胞，脫去衣殼，病毒DNA進入肝細胞核；此過程中，前S1蛋白被認為是關(guān)鍵蛋白。
進入細胞核的正鏈DNA在DNA聚合酶的作用下，以負鏈為模版，延長修補成完整狀態(tài)并形成共價閉環(huán)雙股DNA(cccDNA，高度穩(wěn)定/可長期存在于肝細胞內(nèi))。
在細胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以負鏈DNA為模板轉(zhuǎn)錄成3個短的信使RNA和1個長的前基因組RNA。除編碼合成核心抗原、e抗原、DNA聚合酶和3種表面抗原外，前基因組RNA還具有一個重要功能，即作為病毒逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制的模板。前基因組RNA和DNA聚合酶被核心抗原多肽二聚體包裹形成未成熟的核殼體，在DNA聚合酶的作用下，以前基因組RNA為模版，逆轉(zhuǎn)錄為負鏈DNA，然后再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA。最后含有雙鏈DNA的核心顆粒在細胞漿中裹上外衣殼，成為成熟的病毒體，從肝細胞漿釋放至肝細胞外。
4、HBV藥物治療策略
目前國際乙肝病毒專業(yè)管理部門推薦的第三代乙肝一線治療藥物為PEG-IFN-α2a、恩替卡韋和替諾福韋酯。
干擾素抗病毒具有廣譜性，但它對細胞抗病毒作用是間接的，而且是非特異性的。干擾素通過抗病毒蛋白質(zhì)來抑制病毒蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制病毒增殖的作用，而對病毒本身沒有直接抑制或殺滅作用。干擾素治療效果持久并且有較高的病毒表面抗原清除率，但其應(yīng)答率低且副作用大，例如有流行性感冒癥狀出現(xiàn)、易疲勞、嗜中性白血球減少癥、血小板減少癥和**不振。
核苷類似物，在病毒復(fù)制的過程中競爭性地結(jié)合在DNA上，且由于缺少一個羥基，核苷類似物不可能與下一個核苷酸形成共價鍵，從而使鏈合成終止。缺點是療程漫長，需要終身治療，因為核苷類似物是在胞質(zhì)環(huán)境中抑制乙肝病毒復(fù)制，對核內(nèi)cccDNA沒有影響。另一方面乙肝病毒聚合酶在病毒復(fù)制時有錯誤傾向，長期服用此類藥物易積累耐藥抗性，副作用也相應(yīng)增加，并且一旦停止給藥，病毒容易反彈。
5、HBV已上市藥物
進一步通過查詢數(shù)據(jù)：當前針對HBV開發(fā)的藥物，已上市的生物藥數(shù)量明顯多于化學藥物，但主要是圍繞干擾素和**在做擴展，化學藥雖然上市數(shù)量不多，但卻占據(jù)該領(lǐng)域極高的用藥比例，主要上市化藥見下表。
表1：用于乙肝治療的已上市化學藥物統(tǒng)計
6、HBV代表藥物介紹
干擾素
干擾素是由人體細胞產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的糖蛋白，分三型——IFN-α、IFN-β、IFN-γ，其中起抗病毒作用的為IFN-α。
干擾素的抗病毒作用主要是通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白，從而阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑制病毒復(fù)制，同時干擾素還可以增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的活力，增強抗病毒能力。相對而言，干擾素對HBeAg陽性的慢性乙肝患者的療效更明顯。
缺點：當藥物處于谷濃度時會出現(xiàn)病毒水平的反跳現(xiàn)象；而當藥物達峰濃度時常常會出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、寒戰(zhàn)、頭暈和頭痛等不良反應(yīng)。
恩替卡韋
適用于病毒復(fù)制活躍、ALT持續(xù)升高或有肝 臟組織學顯示活動性病變的成人慢性乙型肝炎患者，能抑制拉米夫定耐藥株的復(fù)制。引起恩替卡韋耐藥需要3個以上基因位點同時發(fā)生變異，因而具有高耐藥基因屏障的特性，核苷類藥物初治患者耐藥性極低。
但是恩替卡韋在治療過程中較少出現(xiàn)乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學轉(zhuǎn)換致使療程漫長，停藥時間難以確定。另外該藥在進行動物試驗研究過程中發(fā)現(xiàn)有一定的隱患，也使得部分醫(yī)生和患者使用起來有后顧之憂。
替諾福韋艾拉酚胺
替諾福韋艾拉酚胺進入肝細胞后，水解關(guān)鍵酶是CES1，而肝 臟中高表達CES1，所以TAF對抗HBV的治療具有一定的靶向作用。為口服前藥，具有胃腸道吸收快、不易被首過消除和細胞內(nèi)快速裂解成藥理活性代謝物、具有靶向作用等特點。TAF引起的不良反應(yīng)主要包括上呼吸道感染、頭痛、惡心、腹瀉、脹氣、便秘、失眠和咳嗽，且均為輕度或中度。
7、HBV國內(nèi)藥物開發(fā)情況
再進一步查詢，國內(nèi)針對HBV適應(yīng)癥的新藥開發(fā)，已上市藥物3個，分別為百賽諾、聚乙二醇干擾素、樂復(fù)能；而更加值得關(guān)注的為，進入III期臨床的品種5個（如豪森的HS-10234）、II期品種9個（如東陽光的莫非賽定、）、I期品種22個，化藥比例在50%以上。
HS-10234（III期）
HS-10234，由江蘇豪森研發(fā)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，擬用于治療HIV和HBV感染；2018年12月，評價HS-10234片治療慢性乙型肝炎的安全性和有效性研究的III期臨床研究在中國開始。
甲磺酸莫非賽定（II期）
甲磺酸莫非賽定，是以干擾HBV核心顆粒組裝為作用機制的二氫嘧啶類抗病毒新藥，是東陽光在德國拜耳BAY4109的基礎(chǔ)上進行改進，消除毒副作用提高耐受性而研發(fā)的，目前處于臨床II期，用于治療HBV感染。
8、小結(jié)
在查詢HBV研究進展時發(fā)現(xiàn)，研究的熱情度還是有的，但大型制藥公司涉獵相對極少！ 國內(nèi)對于HBV治療藥物的開發(fā)，雖然一些不錯的企業(yè)在做，但遠不如對于肝癌領(lǐng)域藥物開發(fā)的熱情度！ 故，HBV治愈藥物的發(fā)現(xiàn)，還會有很長的路要走。
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