淺談環(huán)肽類分子藥物開發(fā)：一個值得深耕的藥物領域

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作者：云天來源：CPhI制藥在線

2019-09-26

近年來，由于環(huán)肽分子發(fā)現(xiàn)和合成技術越來約成熟，關于該類分子的藥物開發(fā)也越來越受追捧，也取得了一定的進展，讓我們一起來看一看實況。

環(huán)肽是指由氨基酸以肽鍵鏈接形成的環(huán)狀化合物?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，小至細菌, 大至高等植物、哺乳動物，幾乎所有的生物機體內(nèi)均含有環(huán)肽分子。生物機體中的這些環(huán)肽結構新奇多樣，骨架中除了肽鍵外，還有酯鍵、醚鍵以及二硫鍵等多種化學鍵。而且，研究發(fā)現(xiàn)很多環(huán)肽具有優(yōu)秀的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤和免疫抑制等。近年來，由于環(huán)肽分子發(fā)現(xiàn)和合成技術越來約成熟，關于該類分子的藥物開發(fā)也越來越受追捧，也取得了一定的進展，讓我們一起來看一看實況。

代表性的活性環(huán)肽化合物

圖一代表性的活性環(huán)肽化合物

圖一展示了目前一些研究較多的代表性活性環(huán)肽化合物，包括環(huán)孢菌素A (cyclosporin-A, 1)、短桿菌肽S(gramicidin-S, 2)、萬古霉素 (vancomycin, 3) 和達托霉素 (daptomycin, 4), 海洋來源的aplidine (5) 及茜草科類型環(huán)肽 (RA-V, 6 和RA-VIII, 7)和菊科類型環(huán)肽 (astin-C, 8)。其中，環(huán)孢菌素A (cyclosporin-A, 1)、短桿菌肽S(gramicidin-S, 2)、萬古霉素(vancomycin, 3) 和達托霉素 (daptomycin, 4)等多個環(huán)肽分子已經(jīng)進入臨床應用。

從藥物應用角度來看，根據(jù)環(huán)肽在結構上有無被置換以及被置換的程度可將其分為三大類：

1. 天然環(huán)肽

許多從動植物中提取的天然環(huán)肽本身具有良好的生物活性，包括溶血、抗HIV、抗菌、抗腫瘤活性、等。其中，歷史上報道的第一個環(huán)肽的活性就是溶血活性，值得一提的是，環(huán)肽一旦線性化后就會失去溶血活性，這說明環(huán)狀骨架對于天然環(huán)肽生物活性的保持非常重要。同時，天然環(huán)肽的活性還取決于氨基酸序列的組成，例如，提取自Viola odorata的2種環(huán)肽cycloviolacins O2 和O13，其結構上僅相差一個氨基酸，但活性卻相差3倍。

對于天然環(huán)肽，研究最多的活性領域是抗HIV活性。率先被報道的是非洲樹皮bracelet

亞科的兩種天然環(huán)肽：circulins A 和circulins B。研究顯示，circulins A 和circulins B可以抑制不同宿主細胞的HIV感染，但其對靶細胞具有較大的細胞**。后來，研究人員從Möbius亞科中找到了KB1，該藥物分子具有與circulins A 和circulins B類似的抗HIV活性，而對靶細胞的**相對較低，因此更具有藥物開發(fā)潛力。

部分環(huán)肽及其類似物的相關研究

圖二部分環(huán)肽及其類似物的相關研究

在抗腫瘤方面，環(huán)肽也極具開發(fā)潛力。例如，提取自Viola ignobilis的天然環(huán)肽vingo 5對HeLa細胞細胞毒、活性顯示出凋亡依賴性；從我國中藥白花蛇舌草中提取分離得到的多個環(huán)肽也顯示對前列腺癌細胞具有較強的抑制作用。

2. 點突變環(huán)肽

對于天然環(huán)肽來說，其可能具有廣泛的生物活性，但由于具有溶血作用等問題，造成其治療指數(shù)過低，因此在實際應用中往往需要做適當?shù)慕Y構優(yōu)化，而其結構優(yōu)化需要遵循的原則是：既不影響其結構上的穩(wěn)定性和生物活性，又能降低它們在制藥用途上不受歡迎的溶血活性。因此，探索單個或多個氨基酸對環(huán)肽的結構完整性和生物活性的影響，對促進它們在藥物上的應用至關重要。

例如，Möbius亞科中提取的天然環(huán)肽KB1，經(jīng)過將疏水區(qū)的氨基酸突變成丙氨酸，不但可以保持其殺蟲活性，且可以大幅降低溶血作用。此外，相似的突變還可將該藥物分子應用于抗腫瘤藥物開發(fā)，即在保持或增強抗腫瘤活性的同時，極大限度地消除其不受歡迎地溶血作用。

3. "嫁接"環(huán)肽

除了對天然環(huán)肽即其突變環(huán)肽地藥物開發(fā)，另外一種更具吸引力地開發(fā)方式是使用"嫁接"環(huán)肽進行藥物開發(fā)。"嫁接"環(huán)肽是在點突變的基礎上，利用環(huán)肽對序列變化的高度耐受性，使它們能用作框架進行片段更長的分子"嫁接"，以產(chǎn)生具有新的生物學活性的環(huán)肽。

例如，Eliasen等人使用天然環(huán)肽KB1合并生物活性四肽HFRW后得到了高選擇性的MC4R興奮劑。該興奮劑對MC4R具有高親和性，選擇性是MC1R、MC3R、MC5R的300倍以上。

目前，新型天然環(huán)肽以及人工合成（改構）環(huán)肽越來越多，給藥物開發(fā)提供了很多新穎的分子選擇。誠然，目前進入藥物臨床應用的環(huán)肽其實屈指可數(shù)；但隨著我們對環(huán)肽的研究越來越深入，以及對其原料藥制備的技術越來越熟練，環(huán)肽的藥物應用勢必會越來越多。而且，由于環(huán)肽具有很多其他類分子難以替代的藥物活性和藥學性質(zhì)，對其進行藥物開發(fā)極有可能獲得"意外驚喜"，是一個值得深耕的藥物領域。

參考文獻：

1. Pharmaceutical applications of cyclotides, Drug Discovery Today, 2019;

2. Progress in the study of some important natural bioactive cyclopeptides，2012；

3. Biologically Active Cyclotides and Their Pharmaceutical Progress，2019；

4. Research Progress of Antitumor Antibiotic Echinomycin，2019；

作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。