近日開發(fā)新型CAR-T療法的Arcellx宣布獲Aju IB、泉創(chuàng)資本領投的8500萬B輪融資，以開發(fā)其抗原-受體復合物T細胞療法 (ARC-T)。這個技術據說可以解決現有CAR-T療法的兩個技術問題，一是一種CAR-T只能針對一種抗原、所以耐藥后需要其它療法，二是以細胞因子為主的**。ARC-T只要輸入一次CAR-T可以通過提供不同指令去靶向不同抗原，也可以通過指令強弱控制CAR-T活性、可能**更可控。Arcellx剛剛提交一個多發(fā)性骨髓瘤CAR-T療法的臨床研究申請，但多數資產在臨床前。
藥源解析
就在幾年前CAR-T還只是一個夢想，但隨著Yescarta 和Kymriah的上市CAR-T已經迅速大眾化。不僅大量資質不同企業(yè)加入這個行列，而且各種改良版CAR-T層出不窮，主要是為了解決CAR-T的安全性和使用方便性。有的設計各種剎車裝置如小分子誘導二聚、EGFR抗體，有的需要多抗原存在才能被CAR-T識別、提高選擇性。異體CAR-T是使用方便性的一個重要方向，因為有些嚴重患者無法提供自體T細胞或無法等待很長時間。昨天Ziopharm利用睡美人技術組裝的CAR-T被FDA批準進入臨床，有望大大縮短患者的等候時間、據稱2天即可組裝一輛CAR-T。
Arcellx的技術由兩部分組成，一個是改造殺傷性T細胞、一個是指揮T細胞去向的指令分子。這個技術與雙特異抗體中的CD3連接抗體有點相似，只不過殺傷性T細胞是改造過的、可以與量身定制的抗原結合。這個抗原可以通過一個鏈接與識別腫瘤特異抗原的抗體藥物結合，這個雙功能指令分子叫做soluble protein antigen-receptor X-linker (sparX)。因為這種CAR-T并不與天然抗原結合，所以本身無毒。但攜帶不同指令的sparx加入后CAR-T被帶到目標細胞行兇，殺傷力度與sparx的多少有關。這個設計與前幾年成立的Unum思路類似，Unum的CAR-T表達與抗體Fc片段結合的CD16、可與任何靶向腫瘤特異蛋白的抗體藥物結合。Senti的SUPRA平臺也思路類似。
這些技術都有一定的優(yōu)勢，但目前限制CAR-T發(fā)展的主要因素是除了B細胞腫瘤其它組織腫瘤特異性抗原太少。默沙東研發(fā)老大Perlmutter最近說業(yè)界過去50年一直在找腫瘤特異性抗原，但什么也沒找到。CD19、BCMA抗原雖然也在正常B細胞表達但B細胞短暫被清除并不致命，而其它組織則沒有這樣的容忍度、關鍵組織如心肌更敏感。實體瘤腫瘤微環(huán)境的免疫抑制和選擇壓力下的抗原逃逸等障礙也增加了CAR-T難度，雖然偶爾有一些令人振奮的數據但總體來說不是**太大就是療效太輕微。CAR-T如果不能擺脫對B細胞腫瘤的依賴即使做工再精細也難以成為主流技術，畢竟這是一類控制較好的疾病、需要CAR-T療法人群較小。除了擴大抗原范圍，CAR-T還要與其它更簡單、更可控、更便宜技術如ADC競爭，識別特異性更高腫瘤新抗原的TCR技術也可能后來居上。
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