近日，羅氏在正在召開的ESMO年會上公布了其PD-L1藥物Tecentriq 與化療聯(lián)合作為膀胱癌一線用藥與化療比較的IMvigor130 試驗詳細(xì)結(jié)果。這個試驗招募1213位晚期膀胱癌患者，分三組分別使用T藥、化療、和T藥/化療組合。結(jié)果T藥/化療組合比化療顯著延長PFS（8.2對6.3個月），雖然差異達(dá)到統(tǒng)計顯著但ESMO評論專家說這個差異不一定能達(dá)到審批標(biāo)準(zhǔn)。T藥/化療組合和化療組OS分別為15.7 和13個月，但未能達(dá)到統(tǒng)計顯著差異。應(yīng)答率兩組分別為 47% 和44% ，但復(fù)方組CR為13%、是其它兩組的2倍。復(fù)方組和化療組退組率均為34%，遠(yuǎn)高于T藥單方組的6%。
藥源解析
T藥此前已經(jīng)批準(zhǔn)通過加速審批通道上市用于部分膀胱癌患者的一線治療，但收益似乎主要來自PD-L1陽性患者。去年FDA把標(biāo)簽縮小到PD-L1>5%的患者、即使患者無法耐受鉑類藥物。T藥的第一個適應(yīng)癥是二線膀胱癌、也是通過AA上市，但后來在一個叫做IMvigor211的三期臨床未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)化療、是最早顯示PD-1藥物局限的對照試驗之一。PD-1藥物雖然令晚期肺癌的5年生存率提高3倍、晚期惡黑5年生存率達(dá)到50%以上，但在其它實體瘤的療效有限。一個主要原因是應(yīng)答率偏低、只有少數(shù)患者受益，人群選擇略有偏差則可能錯過OS終點。
但是對PD-1藥物應(yīng)答患者可以有相對長期應(yīng)答，所以制藥界投入重金開發(fā)此類藥物。這樣高強(qiáng)度投入史上少見，也在短時間內(nèi)基本清楚定義了PD-1藥物的適用范圍。這次ESMO除了K藥在三陰性乳腺癌手術(shù)前用藥顯著提高pCR外沒有太多PD-1藥物的驚喜，O藥被索拉非尼在一線HCC逼平、與Yervoy組合在一線肺癌也未能顯示比K藥單方更好療效。與努力顆粒歸倉的PD-1藥物相比，PARP抑制劑似乎還有擴(kuò)展空間。這屆年會AZN、葛蘭素、和艾伯維公布的數(shù)據(jù)都顯示PARP抑制劑可以向BRCA變異以外的DNA修復(fù)缺陷人群擴(kuò)展，適應(yīng)癥也不僅限于卵巢癌。禮來和諾華的CDK4/6抑制劑也在HR+/HER-乳腺癌顯示生存優(yōu)勢， G1的同類藥物雖然號稱延長三陰性乳腺癌患者生存期但這只是該試驗探索性終點、主要終點其實被錯過。
PD-1藥物最有效的適應(yīng)癥已經(jīng)基本被挖完。繼續(xù)大規(guī)模投入要受到邊際遞減效應(yīng)制約，不如轉(zhuǎn)向開發(fā)新機(jī)理藥物、以輔佐PD-1。比如這屆年會公布兩個ADC藥物在膀胱癌的早期臨床顯示較好前景。SGEN的nectin-4 ADC藥物enfortumab vedotin繼單方在二線膀胱癌產(chǎn)生41%應(yīng)答率后，本屆年會宣布與K藥組合在一線患者產(chǎn)生71%應(yīng)答率、13%為CR。Immunomedics的Trop-2 ADC藥物sacituzumab govitecan也在35 位PD-1藥物進(jìn)展膀胱癌患者產(chǎn)生29% 應(yīng)答率、包括兩例CR。本年度最熱門新藥之一、Kras抑制劑AMG510在CRC的應(yīng)答率雖然遠(yuǎn)不如NSCLC、只有8%應(yīng)答率，但也產(chǎn)生90%的疾病穩(wěn)定率。世界是PD-1、PARP抑制劑的，也是Kras、nectin抑制劑的，但歸根結(jié)底還是現(xiàn)在正在早期開發(fā)的全新靶點藥物的。
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