抑郁癥是一種復(fù)雜的多維度、異質(zhì)性疾病，也是一種全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的**疾病，全球累及患病人數(shù)超3.5億。

       在我國(guó)有5400萬(wàn)人患有抑郁癥，相當(dāng)于100個(gè)人里至少有3個(gè)抑郁癥患者。據(jù)北京大學(xué)第六醫(yī)院黃悅勤教授等最新發(fā)表在《柳葉刀·**病學(xué)》上的中國(guó)首次全國(guó)性**障礙流行病學(xué)調(diào)查顯示，抑郁癥的加權(quán)12月患病率及終生患病率，分別為3.6%和6.8%。

       由于抑郁癥發(fā)病的年齡高峰為20-50歲的中青年，這一年齡段的患者多為職業(yè)人群，抑郁癥患者常常飽受疾病帶來(lái)的巨大的身心折磨，工作能力下降、難以處理人際關(guān)系還給患者及社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。更有甚者，對(duì)生命安全造成嚴(yán)重威脅，預(yù)測(cè)表明世界范圍內(nèi)，每40秒就有一名抑郁癥患者死于自殺。

       本文將會(huì)重點(diǎn)關(guān)注抑郁癥用藥市場(chǎng)以及在我國(guó)治療藥物情況，并由專家對(duì)疾病認(rèn)知及治療提出建議。

       抗抑郁癥藥物市場(chǎng)現(xiàn)狀

       全球范圍來(lái)看，根據(jù)IMS市場(chǎng)數(shù)據(jù)，2018年全球抗抑郁藥市場(chǎng)銷售77.55億。在全球TOP10品牌中，武田和靈北聯(lián)合開(kāi)發(fā)的氫溴酸伏硫西?。ㄉ唐访鸅rintellix®/Trintellix®）以8.3億元銷售額位居榜首。其次為大冢和靈北聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Brexpiprazole（商品名Rexulti®）、BAUSCH HEALTH的氫溴酸安非他酮（商品名Aplenzin®）、大冢制藥的阿立哌唑（商品名Abilify®）等。

       從中國(guó)來(lái)看，隨著近年抑郁癥患者的不斷增加，市場(chǎng)規(guī)模呈現(xiàn)出逐年增容趨勢(shì)。根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)分析，2013年-2018年我國(guó)抗抑郁藥市場(chǎng)銷售從41億元增長(zhǎng)至87億元，今年預(yù)計(jì)將超過(guò)95億元。

       在全國(guó)整體抗抑郁藥市場(chǎng)中，醫(yī)院用藥占93%以上，其中進(jìn)口藥占約58%，靈北、輝瑞、禮來(lái)貢獻(xiàn)了大部分銷售額。在國(guó)內(nèi)抗抑郁藥銷售排名TOP10中，靈北、輝瑞和山東京衛(wèi)制藥占據(jù)前三甲。此外，在TOP10中，國(guó)內(nèi)藥企已占據(jù)半數(shù)：除了山東京衛(wèi)制藥外，還包括華海藥業(yè)、康弘藥業(yè)、四川科倫、上藥中西制藥等四家藥企。

       中國(guó)近10年上市的抑郁癥藥物

       目前，抑郁癥藥物治療主要是抗抑郁藥物，主要是在其他治療不成功或者由于病情嚴(yán)重或缺乏治療途徑而無(wú)法進(jìn)行心理治療的情況下選擇藥物治療。依據(jù)《中國(guó)抗抑郁障礙防治指南2015基本版》，A級(jí)推薦藥物主要為選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）藥物，如“五朵金花”：氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。

       目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，抗抑郁藥物已達(dá)30余種，但近10年來(lái)，中國(guó)獲批上市的抗抑郁藥物僅3個(gè)，分別為鹽酸米那普侖、阿戈美拉汀和氫溴酸伏硫西?。ㄈ缦聢D）。

       近十年中國(guó)獲批上市的抗抑郁藥物

       氫溴酸伏硫西?。╒ortioxetine Hydrobromide）

       伏硫西汀（Vortioxetine，商品名：心達(dá)悅®），是由丹麥靈北公司與武田制藥聯(lián)合研發(fā)的抗抑郁藥物，并于2013年先后在美國(guó)和歐盟獲批上市，2017年獲得NMPA的批準(zhǔn)，截止目前已獲得全球70多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市許可，用于治療成人抑郁癥。其結(jié)構(gòu)式如圖。

       氫溴酸伏硫西汀是一種非經(jīng)典藥理機(jī)制的多模式抗抑郁藥物，作用于6個(gè)靶點(diǎn)（5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT3，5-HT7以及SERT），通過(guò)抑制5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的再攝取和調(diào)節(jié)5-HT受體活性來(lái)發(fā)揮抗抑郁療效。

       伏硫西汀能夠有效治療中度抑郁癥，2018年第2-4季度銷售額達(dá)479萬(wàn)元。國(guó)內(nèi)尚無(wú)仿制藥上市，該化合物專利將于2022年10月在國(guó)內(nèi)到期。目前，國(guó)內(nèi)僅有揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)一家企業(yè)申報(bào)氫溴酸伏硫西汀仿制藥。

       阿戈美拉汀（Agomelatine）

       阿戈美拉汀（商品名：維度新®）是由施維雅公司研發(fā)的新型抗抑郁藥物，其作用機(jī)制突破了傳統(tǒng)的單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)，通過(guò)激活褪黑素受體1A和1B（MT1和MT2），以及拮抗5-HT2C受體，發(fā)揮抗抑郁藥效的同時(shí)兼具調(diào)節(jié)生物節(jié)律的作用。該化合物結(jié)構(gòu)如下圖。

       該藥物于2009年首次在歐盟獲批上市，并于2010年在我國(guó)上市。目前，阿戈美拉汀已被推薦作為治療伴有睡眠障礙抑郁癥患者的一線治療藥物，且納入2019年國(guó)家醫(yī)保目錄。

       2014年，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)的阿戈美拉汀首仿藥物獲批上市，并很快迅速占據(jù)阿戈美拉汀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額。2018年阿戈美拉汀國(guó)內(nèi)銷售額達(dá)1.41億元，其中江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)占據(jù)99.9%的市場(chǎng)份額。目前，國(guó)內(nèi)共有27家企業(yè)申報(bào)（或聯(lián)合申報(bào)）阿戈美拉汀仿制藥制劑；其中，僅1家企業(yè)目前處于生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，其他企業(yè)均已獲批臨床。

       鹽酸米那普侖（MilnacipranHydrochloride）

       鹽酸米那普侖最早是由Pierre Fabre（皮爾法伯）公司研發(fā)，并于1996年首次在法國(guó)獲批上市，隨后分別于1999年和2010年在日本和中國(guó)獲批上市，用于治療抑郁癥，2009年在美國(guó)獲批新適應(yīng)癥纖維肌痛綜合征。其化合物結(jié)構(gòu)如下圖。

       鹽酸米那普侖是一種新型的抗抑郁藥，作用于SERT和NET，是唯一一個(gè)NET作用大于SERT的SNRIs藥物，其抗抑郁藥效較強(qiáng)，已納入基藥目錄及醫(yī)保目錄。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上鹽酸米那普侖僅有上?，F(xiàn)代制藥一家仿制藥企業(yè)生產(chǎn)并銷售，2018年國(guó)內(nèi)銷售額為4263萬(wàn)元。

       近期抗抑郁癥臨床在研品種

       截至目前中國(guó)臨床在研抗抑郁癥品種共計(jì)27個(gè)，包括12個(gè)臨床III品種（其中有4個(gè)已終止），8個(gè)臨床II期品種、1個(gè)臨床I/II期品種和5個(gè)臨床I期品種。其中大部分均為已上市藥物擴(kuò)展抑郁癥適應(yīng)癥。除此之外，僅有1個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)即Glycinetransporter 1，但該靶點(diǎn)已有12個(gè)終止研發(fā)臨床品種。

       全球范圍內(nèi)，2019年3月19日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Sage Therapeutics研發(fā)的Zulresso（brexanolone）靜脈注射劑上市，用于治療成年女性中度和重度產(chǎn)后抑郁癥。Zulresso成為首個(gè)用于治療產(chǎn)后抑郁癥的獲批藥物。

       此外，強(qiáng)生集團(tuán)旗下的楊森（Janssen）公司的突破性療法也獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成年治療抵抗性抑郁癥患者，Spravato是30年來(lái)第一款具有創(chuàng)新作用機(jī)制的獲批抗抑郁療法，其成分是氯 胺酮（**）的S鏡像異構(gòu)體。

       值得一提的是，2019年9月5日，國(guó)內(nèi)企業(yè)普洛藥業(yè)全資子公司浙江巨泰藥業(yè)有限公司的鹽酸安非他酮緩釋片獲FDA批準(zhǔn)，用于治療中重度抑郁癥以及季節(jié)性情感障礙。原研藥物由VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SR研發(fā)，于2003年8月28日在美國(guó)上市。

       專家建議：提高疾病認(rèn)知 保持心理健康

       目前公眾對(duì)抑郁癥的了解更多地局限在情感癥狀，比如情緒低落、興趣減低、悲觀、思維遲緩、缺乏主動(dòng)性、飲食、睡眠差等。很多抑郁癥患者有軀體癥狀表現(xiàn)。但是，軀體癥狀常常掩蓋原有疾病，使臨床醫(yī)生不易及時(shí)做出抑郁癥診斷，影響抑郁癥的就診率、檢出率以及早期診斷。另外，由于認(rèn)知率還不夠高，有很多人沒(méi)有意識(shí)到這是一個(gè)可以治療的疾病。因此，相比于其他慢性疾病，抑郁癥的就診率處于較低水平，每10個(gè)患者里面僅有2位尋求醫(yī)療幫助或接受治療。

       南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院副院長(zhǎng)張寧教授認(rèn)為，抑郁癥面臨最大的問(wèn)題是絕大數(shù)人沒(méi)有去求治。“他不了解、不認(rèn)為這是一個(gè)問(wèn)題，不認(rèn)為這是一個(gè)疾病，導(dǎo)致沒(méi)有任何的治療經(jīng)歷，沒(méi)有獲得過(guò)任何形式的干預(yù)。”

       實(shí)際上，大部分的問(wèn)題通過(guò)早期的干預(yù)達(dá)到可以緩解，阻止進(jìn)一步發(fā)展成疾病。張寧教授強(qiáng)調(diào)，“早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療，提高公眾對(duì)于抑郁癥的認(rèn)知水平是非常必要的”。同時(shí)，張寧教授也建議，“日常生活中，大家需要重視心理品質(zhì)的培養(yǎng)，關(guān)注心理健康。”

       抑郁癥治療選擇