23日，百健與合作伙伴衛(wèi)材宣布其粉狀蛋白抗體aducanumab的高劑量組（10毫克）在一個叫做Emerge的阿爾茨海默病三期臨床試驗(yàn)中顯著改善一個叫做CDR-SB的評分指標(biāo)，達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)。這個劑量也顯著改善一個叫做Adas-Cog分值的二級終點(diǎn)，但錯過另外兩個二級終點(diǎn)。低劑量組錯過所有試驗(yàn)終點(diǎn)，另外一個一模一樣叫做Engage的三期臨床中高低劑量也錯過所有試驗(yàn)終點(diǎn)。雖然只有一個劑量在一個試驗(yàn)中成功，但這是粉狀蛋白抗體首次在AD患者顯示療效。百健稱已與FDA開過兩次C型會議，F(xiàn)DA同意百健提交這個產(chǎn)品的BLA申請。受此消息影響百健今天暴漲26%。
【藥源解析】：這兩個試驗(yàn)是今年制藥界最受關(guān)注的兩個三期臨床。2015年adu在一個一期臨床顯示一定療效，令百健幾個月內(nèi)市值增長370億美元。但這個一期臨床試驗(yàn)中高劑量組觀測到較為嚴(yán)重的ARIA-E（一種腦水腫）副作用，所以在今天這兩個三期臨床中高劑量組曾一度停止。今年三月預(yù)先設(shè)定的中期分析顯示adu在Engage和Emerge中成功可能很小，百健終止了這兩個試驗(yàn)和adu的一個二期臨床Evolve以及另一個長期試驗(yàn)Prime。當(dāng)天百健股票跳水29%，170億美元市值蒸發(fā)。
那個中期分析數(shù)據(jù)截至于去年12月，所以去年12月到今年3月終止試驗(yàn)之間患者數(shù)據(jù)并未包括在中期分析中，而這批數(shù)據(jù)顯著改變了分析結(jié)果。一個原因是這兩個試驗(yàn)中間做過兩次改動，一次是2016年7月允許高劑量組重新使用10毫克劑量，二是2017年3月允許APOE4變異攜帶者使用高劑量。因?yàn)檫@些患者使用高劑量adu時(shí)間較晚，所以中期分析時(shí)尚未使用足夠時(shí)間的高劑量adu。今天這個分析包括3285位患者、其中有2066人使用了至少18個月的adu。百健說3月的中期分析是錯誤的，一切以今天的分析結(jié)果為準(zhǔn)。
雖然這個分析令投資者打了一針雞血，但并非所有人都完全相信。首先這兩個設(shè)計(jì)一模一樣的試驗(yàn)一個成功、一個失敗就難以解釋，不排除Emerge是假陽性。FDA通常要求常見病藥物有兩個大型三期陽性數(shù)據(jù)的支持是有原因的，一個陽性結(jié)果可能是偶然因素。我看了一下Emerge和Engage一級終點(diǎn)的曲線，兩個試驗(yàn)用藥組比較一致、但Emerge的安慰劑組在最后一個時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)比Engage略差，導(dǎo)致最后結(jié)果的不同。當(dāng)然哪個安慰劑組是更可靠就看你問誰了。除了Engage的對比，針對粉狀蛋白的藥物還有多個粉狀蛋白抗體、BACE（beta分泌酶）抑制劑、gama分泌酶抑制劑失敗十幾個三期臨床。雖然這些藥物針對粉狀蛋白代謝的不同階段和不同形式，但總的來說不支持粉狀蛋白假說。Emerge可以說是灰色背景中的一個小紅點(diǎn)，需要更加謹(jǐn)慎。這些數(shù)據(jù)總體看即使adu療效是真的也將非常輕微，當(dāng)然任何療效對于AD患者都十分寶貴。
另一個讓投資者歡欣鼓舞的是FDA同意百健提交這個BLA申請，但FDA到底什么態(tài)度百健并未公開?？赡苷f的是申請隨便、后果自負(fù)，也可能說的是同志們辛苦了。最近美國政府加大了AD研究支持力度，F(xiàn)DA可能不想逆歷史潮流輕易否定一個重要產(chǎn)品而把球踢給專家組。甚至可能放寬標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)這個產(chǎn)品上市、由支付部門決定是否使用，當(dāng)然更可能要求百健再做一個三個臨床、作為決勝局。AD是現(xiàn)在威脅人類健康的最主要疾病之一，任何真正療效都值得慶祝、任何潛在真正療效都不能輕易放過。如果FDA要求第三個三期臨床，百健要面臨考驗(yàn)智慧和膽識的時(shí)刻、過去10年百健的賭博勝率低于業(yè)界平均。Adu如果批準(zhǔn)可能成為新的藥王，也將在很大程度上改變生物制藥的投資方向。
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