肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是當前臨床上較難治愈的一類慢性心血管疾病，全球約有1%的人口受到PH的困擾，而65歲以上人群的發(fā)病率甚至高達5%～10%。PH的病因復(fù)雜，臨床診斷也沒有明確的生物標志物、手術(shù)和介入療法對少數(shù)特定類型的PH有效。當前臨床上最主要的治療方法是舒張血管的藥物，但是這種方法不能降低患者的死亡率且治療效果差；另外臨床上可用于治療PH的藥物也很有限。
01
臨床上治療肺動脈高壓的藥物現(xiàn)狀
目前用于臨床的抗肺動脈高壓藥物主要有前列環(huán)素類似物、前列環(huán)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑以及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶受體激活劑，但均存在一定的問題。
依前列醇是第一個上市的前列環(huán)素類似物，但反跳現(xiàn)象嚴重，限制了其在臨床上的使用；貝前列環(huán)素療效不穩(wěn)定，無法作為PH治療的首選藥物。
伊洛前列素做成吸入制劑，可能是治療嚴重肺動脈高壓患者的有效藥物。
靜脈滴注曲前列環(huán)素療效最好，口服制劑是否能夠長期使用還有待觀察。
賽樂西帕靶向作用于前列環(huán)素受體，不易產(chǎn)生快速耐受現(xiàn)象，適于持續(xù)治療，同時還能減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，較為安全，但長期治療的療效仍需進一步觀察。
內(nèi)皮素受體拮抗劑均存在較為嚴重的肝功能損傷等不良反應(yīng)。
西地那非是第一個上市的磷酸二酯酶-5抑制劑，雖然價格便宜，但是其失效快，而且對癥狀沒有明顯的改善，療效有限。
伐地那非雖可快速地舒張肺血管，但患者預(yù)后仍不盡人意。
利奧西呱可改善對磷酸二酯酶-5抑制劑效果不理想的患者癥狀，但是會引發(fā)低血壓，限制了其在臨床上的使用，另外還可引起胃腸道不適、出血等。
表1. 上市肺動脈高壓藥物一覽
02
以其他適應(yīng)癥為主的上市藥物抗PH研究現(xiàn)狀
以“老藥新用”的方式進行臨床研究的藥物比較多，但是效果仍然有限：
伊馬替尼在一定程度上遏制了肺動脈高壓的發(fā)展，但是高劑量的使用產(chǎn)生的不良反應(yīng)事件與給藥問題而終止治療的患者高達93.8%。
肺動脈高壓患者經(jīng)法舒地爾治療后，心功能指數(shù)明顯增高，但高劑量可能導(dǎo)致嚴重的腎功能損傷。
治療高血壓的西氯他寧可通過恢復(fù)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶結(jié)構(gòu)，改善部分血管內(nèi)皮功能，且經(jīng)西氯他寧治療后，對其他療法無應(yīng)答的患者的功能分級由IV級轉(zhuǎn)為II級，氨基末端腦鈉肽前體水平降低，可作為一種靶向血管重構(gòu)與右心功能障礙的新療法。
他克莫司在2015年、2017年分別被美國、歐盟批準作為孤兒藥治療肺動脈高壓，然而，其治療潛力受藥物自身特性限制，如溶解度低、不穩(wěn)定等，但具有極佳的研發(fā)前景。
03
結(jié)論
近年來，臨床上對肺動脈高壓的診斷與治療已取得一定進展，藥物的開發(fā)也在持續(xù)進行，但目前仍急需價格低廉、對因治療的藥物，針對多靶點的聯(lián)合治療是未來治療的主要方向。盡管新型抗肺動脈高壓藥物研發(fā)之路萬分艱難，但隨著對相關(guān)研究的深入，相信肺動脈高壓的死亡率與預(yù)后終會得到控制及改善。
參考文獻
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