2019年11月1日，安進以27億美金購入20.5%的百濟神州股份，百濟將在中國開發(fā)和商業(yè)化多款安進已獲批的腫瘤產品——Xgeva（地舒單抗）、Kyprolis（卡非佐米）和CD3/19雙特異性抗體藥物Blinatumomab(博納吐單抗)，還將在全球范圍內共同開發(fā)20款抗腫瘤藥物，包括近期廣受關注的KRAS G12C抑制劑AMG 510，朋友圈一片嘩然。

       在經(jīng)歷新基被BMS并購截胡、PD-1單抗在國內市場遲遲未獲批、做空風波后，百濟一直深陷輿論危機，而這次與安進的聯(lián)姻一舉粉碎了上述危機，股價應聲上漲30%，市值迫近900億，還進一步鞏固了自己全球化的路線，可謂是一舉多得。

       原來百濟神州的痛點主要是新品上市慢、品種過少，和銷售渠道鋪陳不協(xié)調，為業(yè)界所詬病。通過這次安進的合作，百濟產品線有望在明年初擴充到8個，一解燃眉之急。

       安進在目睹默沙東、阿斯利康等公司在國內腫瘤領域的強勢崛起，蠢蠢欲動，這次與百濟的重磅聯(lián)手也算成功打開了國內銷售+審批+研發(fā)的渠道。

       KRAS抑制劑AMG510的協(xié)議、只字未提的替雷利珠單抗，也讓交易的細節(jié)撲所迷離。不過這次教科書級別的合作，一掃雙方各自處境的陰霾，為業(yè)界嘖嘖稱贊，堪稱完美。

       本文主要以產品管線的角度，對這次合作進行解析。

       一

       PD-1單抗

       心血管領域的式微、腫瘤發(fā)病率的逐年遞升、免疫時代的新起，加上PD-1單抗在多個瘤種的接連獲批，天時地利的諸多因素，讓PD-(L)1成為了百年難得一遇的重磅 炸 彈，在市場上大放光彩。而隨著BMS、默沙東的OK相繼在國內上市，國內PD-1抑制劑400億的市場暗潮涌動。

       彼時天下八分，大局初定。君實的特瑞普利單抗成為了本土首個上市的PD-1單抗，用于黑色素的治療，定義了PD-1單抗的最低價。

       赴港上市的信達先于恒瑞拿下了首個霍奇性淋巴瘤適應癥，半年銷售額為3.32億，如今更是單月近億，不逞多讓。

       恒瑞，本土研發(fā)一哥，雖然卡瑞利珠單抗最晚上市，不過其國內適應癥鋪設最廣，食管癌二線、肝癌二線和非鱗NSCLC處于NDA申請階段，上市三四個月就斬獲了4億左右市場，坊間更是傳言2020年底超越K藥，成為國內NO.1，底氣十足。

       百濟的替雷利珠單抗，全球化的戰(zhàn)略布局，多個重磅適應癥的加持下，有望后發(fā)制人，目前霍奇金淋巴瘤與尿路上皮癌處于NDA申請階段，肺癌、胃癌等多個大瘤種位列前茅，加上這次與安進的深度合作，無疑讓其在國內市場競爭上越發(fā)游刃有余。

       BMS的O藥國內獲批二線NSCLC與頭頸癌，最近ESMO會議上PD-1+CTLA-4雙免疫聯(lián)合用藥，成為首個不論PD-L1表達情況，都能顯著延長OS的藥物，有望一掃在NSCLC失意的陰霾。

       默沙東的K藥國內已經(jīng)拿下了非鱗NSCLC一線聯(lián)合用藥與單藥NSCLC一線，引領免疫風騷，國內輕松沖破20億的成績。Keynote-042中國數(shù)據(jù)更是優(yōu)于全球數(shù)據(jù)，打開了國內諸多PI的新世界。

       羅氏的T藥，斬獲一線NSCLC+SCLC和三陰性乳腺癌，個個都是重磅適應癥，國內上市在即；阿斯利康的I藥成為了首個III期NSCLC輔助用藥的PD-1抑制劑，初見鋒芒。

       整體來看，百濟在NSCLC、肝癌、胃癌、食管癌等多個重磅適應癥都處在臨床III期，處于國內 PD-1 產品第一梯隊。全球進展中，百濟神州更是不逞多讓，遙遙領先國內其他企業(yè)。這恐怕也是安進公司最為看重的，在全球腫瘤市場的爭奪戰(zhàn)中，PD-(L)1儼然成為了比賽的入場券。默沙東、BMS同領免疫時代風騷，K、O兩藥百億業(yè)界近在咫尺；羅氏、阿斯利康的PD-L1單抗在NSCLC、SCLC等瘤種的重大突破，也初具重磅炸 彈氣質；諾華的PD-1單抗 PDR001有望成為第七個上市；GSK與默克合作開發(fā)PD-L1/TGFβ雙功能抗體，一個有望超越K藥的存在；Lilly和信達、bayer和基石的合作，無一例外都是想在免疫時代分一杯羹。

       孤單是一個人的狂歡，狂歡是一群人的孤單。在腫瘤免疫時代還未塵埃落定之前，PD-(L)1將成為所有藥企共同的焦慮。雖然百濟的特雷利珠單抗并未披露到合作細則中，不過在焦慮日益加劇的今天，PD-1單抗的全球進展恐怕是安進最不可抗拒的吧。

       二

       血液瘤

       百濟管線中除卻PD-1單抗外，最為矚目的莫過于二代BTK抑制劑澤布替尼，榮膺孤兒藥資格、快速通道資格、突破性療法等多項FDA的認定榮譽，有望成為我國真正意義上的首個被FDA批準的原創(chuàng)新藥。

       此外，BTK抑制劑已經(jīng)成為了血液瘤中最炙手可熱的藥物，2018年依布替尼全球銷售額高達62億美元，趕超來那度胺無非是時間問題。

       而在與依布替尼對比中，二代BTK抑制劑澤布替尼更是完全不落下風，頗具best-in-class意味。對CLL/SLL的臨床試驗中，贊布替尼的客觀緩解率高達92%（伊布替尼為83%），套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM），贊布替尼的客觀緩解率達到了92%！服藥兩年后，伊布替尼組有大約70%患者沒有進展，贊布替尼組更是高達90%以上。

       血液瘤其他管線中，百濟還手握從新基公司合作的來那度胺（多發(fā)性骨髓瘤）和阿扎胞苷（骨髓增生異常綜合征），加上這次從安進公司引入的硼替佐米升級版—卡非佐米（多發(fā)性骨髓瘤）、CD3/19雙特異性抗體藥物博納吐單抗（急性淋巴細胞白血?。?、RANKL抑制劑（骨質疏松與骨轉移實體瘤與血液瘤），一越成為了國內血液瘤創(chuàng)新藥產品最多的公司。百濟神州的多個產品互為犄角，具有協(xié)同優(yōu)勢，在國內血液瘤競爭日益加劇的市場中游刃有余。

       三

       安進產品管線

       遙想安進當年，非格司亭初上了，雄姿英發(fā)，羽扇綸巾，談笑間，檣櫓灰飛煙滅。曾經(jīng)與羅氏諾華并駕齊驅的老牌腫瘤勁旅，伴隨著核心產品培非格司亭專利到期，如今面對BMS、默沙東等后起之秀也顯得有些黯然失色，不復當年的統(tǒng)治力。

       在錯失PD-1良機后，安進則將重心押寶在雙抗領域。此次與百濟合作的過程中，安進也幾乎是拿出腫瘤管線中所有的家底，一代Bite雙抗和二代半衰期延長Bite雙抗悉數(shù)登場，誠意十足。

       而在協(xié)議中，C位無疑是如今炙手可熱的KRAS抑制劑AMG510，一個被譽為有望締造百億美元規(guī)模的小分子抑制劑，也是如今靶向藥物最大的滄海遺珠。

       曾幾何時，KRAS一直被認為是不可成藥的靶點，堪稱靶向藥的珠穆朗瑪，讓業(yè)界愛恨交加。其在多種腫瘤高突變頻率（97.7%胰 腺癌、44.7%結直腸癌、30.9%肺腺癌……），無數(shù)研究者為之瘋狂；近三十年研發(fā)現(xiàn)狀慘淡讓無數(shù)后來者望而退步，巨大的研發(fā)難度可想而知。

       其研發(fā)最主要的難度：①缺少足夠大的可伸縮口袋，小分子抑制劑很難進入；②RAS與正?？沙伤幖っ福‥GFR等）相比，對于ATP結合親和力上高了百萬級別，加上ATP的高濃度。小分子KRAS競爭抑制劑研發(fā)宛如黃粱美夢，鏡花水月，可望不可即。

       直到KRAS G12C突變重新開始喚醒了大眾的信心：G12C突變后存在適當大小的口袋、GTP與KRAS的親和力顯著降低，具備了研發(fā)的可能性。

       AMG510作為第一個KRAS抑制劑備受矚目，2019WCLC會議上，安進公布了其I期臨床試驗數(shù)據(jù)， 23例NSCLC患者ORR創(chuàng)下史上新高，達到48%，而DCR更是達到96%！

       根據(jù)協(xié)議規(guī)定，百濟神州在合作期內享有上述所有產品的市場權限，到期后有權獲得每款產品（不包括AMG 510）在中國以外的全球銷售的特許使用費。AMG 510是否正具備超級重磅炸 彈的潛質，也讓業(yè)界浮想聯(lián)翩。

       總結

       百濟神州與安進的27億美元聯(lián)姻，是全球生物制藥企業(yè)和中國生物制藥企業(yè)之間迄今為止金額最大、涉及產品與管線藥物最多的交易。這次的捆綁合作，無疑是巨大的商業(yè)成功。

       百濟神州短時間拿下多個創(chuàng)新藥品種，27億美元的現(xiàn)金流進一步補充了財政收入，國際知名度與商業(yè)價值與日俱增，成為了國內當之無愧的biotech龍頭企業(yè)。安進27億美元手握百濟20%股權，一舉打開了國內的銷售+審批+研發(fā)的渠道，還將全球多個產品開發(fā)費用分攤給了百濟。

       相比于全球化一流的研發(fā)水準、百濟神州在商業(yè)推廣能力與恒瑞、齊魯、天晴等傳統(tǒng)藥企相比可謂是差強人意。如果說以前的困境來自于產品過少，這次與安進的合作，無疑給百濟神提供了一次觸底反彈的機會。股市起伏，波譎云詭，百濟能否擺脫大家的質疑，與恒瑞、信達等公司一較高下？安進能否絕地反擊，再創(chuàng)往日輝煌？未來就讓我們拭目以待！

       參考：

       百濟神州官網(wǎng)

       藥渡官網(wǎng)