“百濟(jì)神州的澤布替尼獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為第一個(gè)自主研發(fā)并在FDA獲批的抗癌新藥”，相信11月15日很多醫(yī)藥人的朋友圈都被這條消息刷屏了，澤布替尼的成功也迅速突破了醫(yī)藥這個(gè)圈子成為一個(gè)公眾性的新聞事件，這是為數(shù)不多的醫(yī)藥圈正面事件進(jìn)入了微博熱搜！

       其實(shí)，在今年的1月澤布替尼就已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。8月FDA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請(qǐng)，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。11月FDA就批準(zhǔn)澤布替尼用于治療經(jīng)治的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。

       澤布替尼在這個(gè)過程中也創(chuàng)造多個(gè)紀(jì)錄：快速通道、突破性療法、優(yōu)先審評(píng)，3個(gè)月便加速批準(zhǔn)，可以說澤布替尼的獲批上市對(duì)于中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)來說也具有里程碑的意義！

       這些“成績(jī)”也讓澤布替尼成為國(guó)內(nèi)第一款在FDA獲準(zhǔn)上市自主研發(fā)抗癌新藥，也標(biāo)志著中國(guó)創(chuàng)新藥開啟了走向全球的重要一步。同時(shí)這也是百濟(jì)神州首款獲批的自主研發(fā)產(chǎn)品，這對(duì)于百濟(jì)神州來說也是一個(gè)標(biāo)志性的事件。

       11月18日上午，百濟(jì)神州召開了“BTK抑制劑澤布替尼FDA獲批媒體分享會(huì)”，分享了澤布替尼從化合物合成一直到申報(bào)上市各個(gè)階段的決策和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。

       研發(fā)階段：Me-betterORBest-in-class

       澤布替尼誕生于北京昌平的百濟(jì)神州研發(fā)中心，2012年7月，研究團(tuán)隊(duì)正式對(duì)BTK開發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)，經(jīng)過一系列篩選與測(cè)試，最終在500多個(gè)化合物中，選定了最終候選分子，為其編號(hào)BGB-3111，意為百濟(jì)神州成立后做出的第3111個(gè)化合物。

       "在確定了晶型與合成放大途徑之后，2013年4月，百濟(jì)神州遞交了專利申請(qǐng)。這是一項(xiàng)從中國(guó)專利局發(fā)出的全球?qū)＠?，也讓BGB-3111成為了不折不扣的中國(guó)本土抗癌藥。澤布替尼最開始想要找CDMO公司研發(fā)生產(chǎn)工藝，但是對(duì)方公司卻報(bào)出了百濟(jì)神州付不起的天價(jià)數(shù)字?；瘜W(xué)合成團(tuán)隊(duì)本來沒有工藝研發(fā)方面的專家，但是仍然接下了這一重?fù)?dān)，并成功優(yōu)化了分子的合成工藝。澤布替尼至今的生產(chǎn)流程還在用研發(fā)的這一合成路線”。這也是讓王志偉非常自豪的一點(diǎn)。

       這個(gè)項(xiàng)目從立項(xiàng)到FDA批準(zhǔn)，花了整整七年多。從化合物合成到FDA批準(zhǔn)，花了六年零十個(gè)月。從第一個(gè)病人用上這個(gè)藥到FDA批準(zhǔn)，花了五年零三個(gè)月。

       澤布替尼的研發(fā)歷程

       2014年8月份在澳大利亞開始首個(gè)臨床試驗(yàn)，2016年7月份，中國(guó)第一例病人用上了澤布替尼。

       2017年1月份，全球第一個(gè)三期臨床試驗(yàn)展開，其實(shí)是澤布替尼對(duì)伊布替尼頭對(duì)頭的三期臨床試驗(yàn)，在華氏巨球蛋白血癥當(dāng)中進(jìn)行的。

       2017年3月份，套細(xì)胞淋巴瘤二期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)展開了，試驗(yàn)由朱軍教授牽頭，也是最后讓澤布替尼獲得美國(guó)FDA審批最重要的臨床試驗(yàn)。

       2018年8月和10月，向NMPA遞交了兩個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，

       2019年8月份在美國(guó)遞交的上市申請(qǐng)得到受理，并11月15日，獲得了FDA批準(zhǔn)。

       布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是B細(xì)胞抗原受體和細(xì)胞因子受體通路的信號(hào)傳導(dǎo)分子，與B細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生理功能有關(guān)。這說明了BTK在B淋巴細(xì)胞的生成過程中起著不可替代的作用，也成為了治療血液腫瘤的理想靶點(diǎn)。

       澤布替尼正是通過抑制BTK蛋白，中斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)所依賴的B細(xì)胞受體信號(hào)通路，從而阻斷惡性B細(xì)胞的生長(zhǎng)。

       澤布替尼的主要發(fā)明人之一王志偉博士在分享會(huì)中介紹道：“最初立項(xiàng)時(shí)，我們的目標(biāo)很明確，一定要做一個(gè)選擇性高、對(duì)靶點(diǎn)抑制非常專一的化合物。我們通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，希望將BTK靶點(diǎn)的特異性結(jié)合率達(dá)到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時(shí)，我們通過工藝上的一系列改進(jìn)，力求實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)更好的吸收。”

       Ibrutinib（伊布替尼）和Zanubrutinib（澤布替尼）結(jié)構(gòu)式

       與第一代BTK抑制劑伊布替尼相比，澤布替尼與伊布替尼有分子構(gòu)型差異（上圖的鉸鏈區(qū)），這也讓澤布替尼對(duì)靶點(diǎn)有了更佳的選擇性、更高的占有率及更持久的抑制作用。

       汪來博士在分享會(huì)上談到澤布替尼研發(fā)歷程中的一個(gè)決策經(jīng)歷：“百濟(jì)神州當(dāng)時(shí)想做的是Me-better，做Best-in-class是非常不容易的，因?yàn)橐獙?duì)前期藥物有一個(gè)充分了解，當(dāng)時(shí)我們選擇BTK這個(gè)項(xiàng)目，最重要的原因是我們覺得伊布替尼有它的弱點(diǎn)，它是一個(gè)好藥，但是有弱點(diǎn)，我覺得我們有能力做更好的藥。當(dāng)時(shí)對(duì)伊布替尼的了解有很多不同的看法，有些認(rèn)為是因?yàn)樗昧?，有多個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)它的療效都有效果，都起到了作用，所以當(dāng)時(shí)百濟(jì)神州處于抉擇階段，我們究竟相信科學(xué),做一個(gè)更有專一性的BTK抑制劑,還是像伊布替尼那樣做一個(gè)不光抑制BTK，還對(duì)其他的激酶也有抑制作用呢，最后是王曉東博士一錘定音。這個(gè)事情對(duì)澤布替尼的發(fā)展是有決定性作用的，他說你們最終得根據(jù)科學(xué)。”

       PS：補(bǔ)充內(nèi)容

       作為靶向藥，考核的一個(gè)重點(diǎn)就是靶點(diǎn)占有率。一代BTK抑制劑給患者服用后，外周血的靶點(diǎn)占有率達(dá)到80%，也就是能把80%BTK靶點(diǎn)都封閉住，從而獲得很好的治療效果。如果同樣的考核，澤布替尼是個(gè)什么成績(jī)呢？不管是外周血中的BTK靶點(diǎn)，還是淋巴結(jié)中的BTK靶點(diǎn)，澤布替尼的中位數(shù)占有率都可以達(dá)到100%！也就是說，澤布替尼能把靶點(diǎn)分子接近完全封閉。因?yàn)榉忾]得完全，澤布替尼才在淋巴瘤的治療中顯示出了非常好的效果。

       臨床階段：澤布替尼臨床表現(xiàn)優(yōu)秀

       澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)，其中一項(xiàng)治療復(fù)發(fā)/難治性MCL患者的多中心的2期臨床試驗(yàn)BGB-3111-206中，患者在接受澤布替尼治療后，總緩解率（ORR)達(dá)到84%，包括59%的完全緩解（CR），此項(xiàng)試驗(yàn)的中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為19.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為18.4個(gè)月。

       這項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床研究由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭開展，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任、大內(nèi)科主任朱軍教授作為首席研究者，主持了本次研究。朱軍教授表示：“近年來，我國(guó)淋巴瘤的臨床治療和藥物研發(fā)步入快速發(fā)展的時(shí)期。曾經(jīng)，我們只能期待國(guó)外的新藥進(jìn)入中國(guó)，如今情況發(fā)生了極大改變。作為臨床腫瘤醫(yī)生，能夠參與并見證本土自主研發(fā)的新藥首次在FDA獲準(zhǔn)上市，我非常欣慰。這代表著我國(guó)的創(chuàng)新能力和研究水平得到國(guó)際上的肯定，我們不僅能為中國(guó)患者研發(fā)新藥，也能讓更多國(guó)家的患者受益，為世界提供中國(guó)的治療方案，我為這樣的進(jìn)步感到由衷自豪。”

       汪來博士在分享會(huì)上還介紹了澤布替尼在華氏巨球蛋白血癥當(dāng)中的臨床數(shù)據(jù)：“這個(gè)圖展示的是華氏巨球蛋白血癥當(dāng)中的數(shù)據(jù)，這當(dāng)中又給大家介紹一個(gè)新的概念叫做VGPR（非常好的部分緩解率），這是代表這些病人雖然沒有達(dá)到完全緩解，但是已經(jīng)是接近于完全緩解，對(duì)病人是非常好的療效，大家可以看到澤布替尼在這里出現(xiàn)了43%的VGPR，阿斯利康的Acalabrutinib這款藥和伊布替尼分別是29%和16%。也因?yàn)檫@個(gè)結(jié)果，百濟(jì)神州展開了第一個(gè)全球三期頭對(duì)頭試驗(yàn)，也就是澤布替尼對(duì)伊布替尼在華氏巨球蛋白血癥中的這么一個(gè)三期臨床試驗(yàn)。”

       參與臨床的宋永平教授在分享會(huì)中分享了一個(gè)真實(shí)的案例：“病人是第四例入組，老先生75歲，一般臨床研究都是18-75歲，并且申辦方超過75歲就不行了，但是百濟(jì)神州有信心。這也是所有入組年齡最大的一個(gè)病例，這個(gè)病人是河南安陽的，已經(jīng)用過美羅華等很多化療藥物，效果不好。入組以后，三天基本上消掉了，看出明顯消了。當(dāng)然大腿根和腹腔的都消了，但是安全性，病人化療或者其他有些藥，消的過程中會(huì)發(fā)生溶瘤綜合癥，病人的電解質(zhì)血鉀高了、病人心臟出問題了，甚至腎功能衰竭了，這個(gè)老先生我剛剛在我們進(jìn)會(huì)場(chǎng)之前還跟他通電話，他兒子說他去旅游了，現(xiàn)在還吃這個(gè)藥，并且按要求是定期到醫(yī)院復(fù)查，后來自己開著車，從安陽帶著家屬一塊去我們醫(yī)院，最近他又去旅游。“

       這個(gè)案例可以看到左邊這個(gè)圖是一個(gè)全身掃描CT圖，亮起來的地方都是腫瘤，這個(gè)病人在頸部和胸部有很大的腫瘤負(fù)荷，病人當(dāng)時(shí)已經(jīng)有呼吸困難等各方面問題，用了澤布替尼三周以后可以看到基本腫瘤完全消失，亮點(diǎn)的地方幾乎全部消失了，這也說明了澤布替尼對(duì)病人起到了非常好的療效。

       可期的未來：澤布替尼正在開展的臨床

       2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進(jìn)入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。從最初立項(xiàng)到正式在FDA獲準(zhǔn)上市，澤布替尼研發(fā)歷時(shí)超過7年。

       澤布替尼正在針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等多個(gè)適應(yīng)癥開展廣泛的臨床研究。

       截至目前，澤布替尼在全球啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)累計(jì)超過20項(xiàng)，臨床試驗(yàn)覆蓋的國(guó)家超過20個(gè)，包括有9項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，其中4項(xiàng)是全球三期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。全球范圍內(nèi)超過1600位患者接受了澤布替尼的治療。

       醫(yī)藥制度改革，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)

       百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“我國(guó)近年來持續(xù)深入的藥品審評(píng)審批制度改革，及醫(yī)保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營(yíng)造了有利的宏觀環(huán)境。得益于國(guó)家政策的支持，以百濟(jì)神州為代表的創(chuàng)新藥企持續(xù)投入，奮起直追，眼下正逐步迎來收獲期。作為中國(guó)企業(yè)，我們對(duì)國(guó)家的改革感到歡欣鼓舞，也期待改革進(jìn)一步深化，讓中國(guó)科學(xué)家、中國(guó)企業(yè)的研發(fā)成果能盡早惠及更多患者，持續(xù)促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，推動(dòng)我國(guó)向全球‘制藥強(qiáng)國(guó)’的戰(zhàn)略目標(biāo)邁進(jìn)。”

       “在國(guó)內(nèi)外研究者的大力支持下，澤布替尼憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)得到FDA的認(rèn)可，”百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍女士表示，“我們很驕傲能看到澤布替尼在先后得到快速通道、突破性療法認(rèn)定等殊榮后，通過優(yōu)先審評(píng)途徑得到加速批準(zhǔn)，這是百濟(jì)神州團(tuán)隊(duì)以及臨床試驗(yàn)研究者們多年來共同努力的結(jié)果，但更重要的是，我們要感謝參與臨床試驗(yàn)的每位患者。”