Monobactam 1是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一款新型抗菌藥物，具有獨(dú)特的吡啶酮結(jié)合β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，可用于銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和埃希氏菌等多種耐藥革蘭氏陰性菌感染的治療。由于最初工藝的總產(chǎn)率僅為0.2%，為了滿(mǎn)足進(jìn)一步的臨床開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，輝瑞公司必須對(duì)該藥物分子的工藝進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。最近，輝瑞報(bào)道了一條Monobactam 1的公斤級(jí)工藝路線(xiàn)，讓我們一起來(lái)看一看。
圖一 Monobactam 1分子結(jié)構(gòu)及及其逆合成分析
Monobactam 1的兩代逆合成分析如圖一所示，考慮到片段3叔丁酯在酸性條件下不穩(wěn)定，在新的策略中，研究人員考慮首先構(gòu)建片段14的脲鍵；然后片段14與3縮合構(gòu)建酰胺鍵，并隨后引入N-磺酸基團(tuán)；最后脫除多個(gè)保護(hù)基即可得到目標(biāo)產(chǎn)物Monobactam 1。
一． 脲鍵的構(gòu)建
根據(jù)新的逆合成分析，研究人員首先對(duì)脲鍵的構(gòu)建條件進(jìn)行了探索。
圖二 脲鍵的構(gòu)建
如圖二所示，研究人員首先讓中間體4的加磺酸鹽在磷酸鉀條件下堿化游離得到4后，首先與CDI縮合得到咪唑中間體10；中間體10再與片段2縮合得到中間體7。在該步驟中，主要是要盡量控制副產(chǎn)物8和9的生成（圖三）。經(jīng)過(guò)探索，研究人員發(fā)現(xiàn)CDI、4和2的最佳投料比為1.5：1：1。
圖三 脲鍵形成中副產(chǎn)物8和9
二．保護(hù)基2，4-二甲氧基芐基（DMB）和N-Boc基團(tuán)的脫除
接下來(lái)要做的工作是要探索中間體7中保護(hù)基DMB、Boc的脫除。
圖四 2，4-二甲氧基芐基（DMB）的脫除及副產(chǎn)物12
在2，4-二甲氧基芐基（DMB）脫除的過(guò)程中，最主要是要避免氧化產(chǎn)物12的生成。經(jīng)過(guò)探索，研究人員發(fā)現(xiàn)在過(guò)硫酸鉀（4.0當(dāng)量）和過(guò)量K2HPO4條件下，以2：1乙腈和水做為溶劑，70℃，可以以61%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物11（純度96.6%），單次生產(chǎn)規(guī)模達(dá)4公斤。
圖五 保護(hù)基Boc的脫除
對(duì)于保護(hù)基Boc的脫除，最主要的是要防止產(chǎn)物14在酸性條件下分解得到副產(chǎn)物16。此外，副產(chǎn)物15的高效除去也是研究人員需要探索的。經(jīng)過(guò)探索，研究人員發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)后可以將反應(yīng)液經(jīng)甲基叔丁基醚（MTBE）及硅藻土處理，可以極大限度的除去TFA，并獲得更高純度的14。使用該方法，可以以81％的收率得到3.1 kg產(chǎn)物14（純度為86.5％，負(fù)載于8.2 kg硅藻土）。
三．酰胺19的制備
圖六 酰胺19的制備
如圖六所示，研究人員探索了兩條不同的路線(xiàn)來(lái)制備酰胺19。方案A是讓片段3先形成琥珀酸酯18，然后在DMAP作用下與14的鹽酸鹽縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物19。該方案的不足之處是第二步縮合產(chǎn)率僅為53%，且不易于純化，需要色譜柱分離。
與方案A不同，方案B首先讓片段3形成3,3,5-三嗪（CDMT）活化酯，然后與堿化游離的化合物14縮合得到產(chǎn)物19。該方案成功繞過(guò)了色譜柱分離，并將產(chǎn)率提升至69%。
四．N-磺酸基團(tuán)的引入
圖七 N-磺酸基團(tuán)的引入
如圖七所示，在N-磺酸基團(tuán)引入步驟中，主要需要解決的問(wèn)題是二磺酸基副產(chǎn)物22的生成問(wèn)題。幸運(yùn)的是，研究人員發(fā)現(xiàn)通過(guò)MgSO4水溶液處理可以成功將副產(chǎn)物22轉(zhuǎn)換為產(chǎn)物21。因此，研究人員將該反應(yīng)水洗除去DMF后，加入MgSO4水溶液劇烈攪拌1小時(shí)，可以以87%的產(chǎn)率得到中間體21，單次生產(chǎn)規(guī)模達(dá)2.3公斤。
五．Monobactam 1的最終合成
圖八 Monobactam 1的最終合成
如圖八所示，研究人員在最終脫除保護(hù)基團(tuán)制備目標(biāo)產(chǎn)物Monobactam 1的過(guò)程中嘗試了3中方法：其一是現(xiàn)在酸性條件下脫除Boc及叔丁基，但進(jìn)一步催化氫化脫除芐基未獲得成功；其次，研究人員首先在催化氫化下脫除芐基，然后在酸性條件下脫除Boc及叔丁基，但不足的是酸性脫除Boc及叔丁基的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生多種雜質(zhì)；因此，研究人員又探索了三氯化硼催化條件，幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)在該條件下可以同時(shí)高效脫除Boc、叔丁基及芐基。
小結(jié)
除上述路線(xiàn)探索，研究人員對(duì)最終產(chǎn)物的結(jié)晶工藝及晶型的穩(wěn)定性進(jìn)行了探索。改進(jìn)后的工藝，可以公斤級(jí)制備高純度的抗菌藥物分子Monobactam 1，這位該分子進(jìn)一步的臨床開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的保障。
參考文獻(xiàn)：
1. Enabled Process To Synthesize Monobactam 1 for Early Development，2019；
2. Preparation of Monobactams for the Treatment of Bacterial Infections. WO2012073138；
3. Process Development for the Synthesis of Monocyclic βLactam Core 17. 2018.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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