基于腫瘤相關抗原的腫瘤**臨床試驗多年前曾遍地開花，如基于腫瘤抗原粘蛋白（MUC1）、黑色素瘤相關抗原 3（MAGEA3）、乳腺癌的表皮生長因子受體2（HER2）的肽**，眾多的TAA-DC**，基于病毒、細菌和病毒樣顆粒的TAAs-DNA和RNA**，可惜都以失敗告終，唯一獲批的Provenge也因為在大樣本人群中的有效性和成本問題慘淡收場。

       2013年后，基于腫瘤新抗原的個體化腫瘤**技術興起。

       2017年7月，《Nature》同期刊登了兩篇來自不同團隊的文章肯定了新一代腫瘤**治療黑色素瘤的臨床應用前景。2018年4月，《Science Translational Medicine》報道了經過個體化DC腫瘤**治療的晚期卵巢癌患者2年總生存率達到100%。同年，美國ASCO年會披露個體化DC腫瘤**在子宮內膜及黏液癌患者體內引起持久性免疫應答，極大改善了患者的無進展生存期。

       不過，這兩代腫瘤**臨床效果迥異，根本原因是靶點（抗原）不同。腫瘤相關抗原被機體免疫系統視作自身成分，T細胞對其識別和反應能力均較弱；而腫瘤新抗原則是癌細胞內基因突變導致的一類腫瘤細胞特有的腫瘤抗原, 與T細胞表面的抗原識別受體TCR有極高親和力，將其作為免疫治療靶點通常無免疫毒副作用。

       2017年，ClinicalTRIALS上注冊的新一代腫瘤**臨床試驗有近百項，與腫瘤新抗原相關的研究文章和專利申請數量快速增加。隨之，資本開始狂熱追逐腫瘤新抗原項目。據不完全統計，全球已經有超過30家公司專門從事腫瘤新抗原研發(fā)，其中不乏新晉獨角獸Moderna Therapeutics、Gritstone、Neon Therapeutics等。

       然而，2018年下半年開始，隨著頭部公司，尤其是從事腫瘤新抗原肽**研發(fā)的Neon公布的大樣本臨床研究公布不盡如人意的數據，外界開始質疑這項技術的價值，資本市場也進入冷靜和觀望期。

       優(yōu)質抗原和優(yōu)質抗原遞呈細胞一樣不可或缺

       北京科學技術研究院特聘教授程旭東博士認為，腫瘤新抗原是由腫瘤細胞內隨機基因突變產生的腫瘤細胞特有抗原，是治療性腫瘤**的理想抗原。

       腫瘤新抗原發(fā)現和鑒定手段比較復雜，涉及多學科的交叉融合，如高通量基因測序、 生物信息學預測、基因表達分析、 免疫共沉淀、MHC親和力測試、蛋白質譜分析、腫瘤克隆亞群狀態(tài)分析等多種技術手段，對測序技術、數據分析能力、蛋白檢測技術，免疫鑒定乃至研發(fā)和操作人員的素質都有超高要求，具有極高的技術壁壘。

       “不過，歐美的科研院所和業(yè)內領先企業(yè)在這一領域做了很好的奠基性工作，夯實了新抗原的臨床應用基礎。”程旭東博士指出。例如，在基于腫瘤新抗原的多肽**和mRNA**方面，Neon的NEO-PV-01和Gristone的GRANITE-001，早期臨床試驗數據都明確顯示延長了黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的無進展生存期。

       程旭東博士解釋說，NEO-PV-01、GRANITE-001等后續(xù)數據并未顯示其在臨床療效上有進一步顯著的突破，原因不是新抗原本身的問題，更多的是他們利用新抗原解決了腫瘤細胞的抗原性弱的問題，但沒有解決腫瘤患者體內免疫細胞功能缺陷的問題。

       惡性腫瘤患者通常免疫功能低下，體內抗腫瘤免疫應答難以啟動，其主要原因之一是患者體內抗原提呈細胞的功能受到抑制，不能有效提呈抗原激活T細胞。因此，免疫治療要想達到預期好的臨床療效，不僅要解決抗原的問題，也要解決腫瘤患者體內免疫抑制的問題。換言之，在大量腫瘤特異性抗原被注射進機體的同時，要能夠保證他們被體內抗原遞呈細胞高效攝取和遞呈，并有足夠效應性T細胞被激活。

       程旭東博士表示，對這一項人類與腫瘤作斗爭幾十年后方才進入臨床的治療技術，雖然很多人在早期臨床試驗數據不及預期后開始困惑，但他仍然相信腫瘤新抗原療法的應用和臨床普及是當前和未來腫瘤免疫治療的發(fā)展趨勢。

       “與多數研發(fā)者精益于打磨腫瘤新抗原預測技術不同，我們從腫瘤新抗原體內作用機制上找到了突破口。我們認為，直接用患者的單核細胞誘導成DC細胞，負載體外試驗證明有功能的腫瘤新抗原，培養(yǎng)成高度成熟的健康DC細胞后回輸，可以破除腫瘤患者的免疫耐受，顯著提高腫瘤新抗原**的臨床有效性。”程旭東博士告訴動脈網。

       傳統DC細胞療法升級迭代

       2018年5月，程旭東博士創(chuàng)立了中生康元生物科技（北京）有限公司，專注于新一代個體化腫瘤新抗原DC**的研發(fā)。公司成立后旋即得到同創(chuàng)偉業(yè)、華創(chuàng)資本和首科開陽等國內著名風險投資機構數千萬元的天使投資。

       在資本的助力下，創(chuàng)始團隊通過自主研發(fā)及院校合作相結合的方式，快速突破了一系列技術難點，搭建了國際領先的具有完全自主知識產權的多組學腫瘤新抗原生物信息預測系統、腫瘤新抗原功能驗證體系和癌癥大數據處理平臺，成為國內第一家能夠做到對腫瘤新抗原進行高精度、高通量、快速和低成本鑒定的企業(yè)，比肩歐美領先的同行。

       同時，通過和德國美天旎這樣的行業(yè)巨頭進行戰(zhàn)略合作，實現免疫細胞藥品級生產，解決了個體化DC細胞制劑難以成藥的行業(yè)痛點，填補了該領域的國內產業(yè)化空白。

       目前，中生康元在北京和美國費城建有研發(fā)基地和生產中心，搭建完成了國內最為領先的基于腫瘤新抗原的DC腫瘤**研發(fā)平臺，正在中國和美國全面推進針對中晚期肝癌、胰 腺癌和膠質母細胞瘤的個體化DC**的探索性臨床研究。

       當動脈網提問為何選擇DC細胞作為腫瘤新抗原的遞送載體時，程旭東博士表示，在患者體內發(fā)揮重要抗腫瘤作用的T細胞不能直接識別腫瘤抗原，只能識別由抗原呈遞細胞表面表達的抗原肽-MHC復合物，才能被激活，進而分化成效應性T細胞，攻擊和消滅表達該腫瘤抗原的腫瘤細胞。

       樹突狀細胞(dendritic cell ,DC)是指呈典型樹突狀或偽足狀突起、 膜表面高表達 MHC分子、能移行至次級淋巴器官和刺激初始型T細胞(naive T cells)活化增殖的專職抗原提呈細胞，是已知人體內功能最強的專職抗原呈遞細胞，也是人體內唯一能活化初始T細胞的抗原呈遞細胞。

       DC細胞是抗腫瘤免疫應答的核心和基礎，也是理想的治療性腫瘤**的抗原遞送載體。DC**制備非常簡單，就是將患者體內DC細胞的前體細胞分離出來，在體外培養(yǎng)，并使之負載腫瘤抗原，然后回輸到患者體內，繼而通過DC細胞激發(fā)特異性抗腫瘤T細胞反應。和其他治療性腫瘤**相比，DC**至少具有以下幾方面的臨床先進性：

       第一，對腫瘤細胞的清除精準高效，能夠有效修復、恢復和增強患者自身細胞免疫功能，打破腫瘤患者體內免疫耐受狀態(tài)，實現免疫重建；

       第二，能持續(xù)動員體內各種細胞因子參與清除腫瘤細胞，在清除腫瘤細胞的同時極大降低對正常細胞的損傷，具有極高安全性；

       第三，回輸的DC細胞可以激活靜息T細胞產生初次免疫應答細胞（一個DC細胞能激活100～3000個T細胞），大部分T細胞能直接發(fā)揮腫瘤殺傷作用，少部分成為能長期存活的記憶性T細胞，下一次接觸到同類型腫瘤細胞后可以立刻啟動高強度免疫應答。所以腫瘤新抗原DC**重建的免疫防護系統可以持續(xù)發(fā)揮作用數十年，實現治療和預防的有機結合。

       國內外已經開展的數百種治療性腫瘤**臨床研究結果都證明了DC**穩(wěn)定可靠，具有高度安全性。2010年，美國FDA批準的人類歷史上第一個用于前列腺癌的治療性腫瘤**sipuleucel-T，就是自體DC**。

       目前，在全球開展臨床試驗的二代腫瘤**中，進展最快、效果最好的腫瘤新抗原**也是DC細胞**。

       2019年，第50屆婦科腫瘤學會（SGO）年會上，一項二期臨床試驗SOV02（NCT02107950）最終結果公布：鉑敏感的上皮卵巢癌復發(fā)患者使用基于樹突狀細胞的免疫療法DCVAC/OvCA結合標準卡鉑和吉西他濱方案，可以使晚期復發(fā)的卵巢癌患者總生存期（OS）延長一年多，DCVAC/OvCa將卵巢癌二線治療的死亡風險降低了62％，總生存期（OS）顯著增加13.4個月，中位數無進展生存率（mPFS）增加了1.8個月。

       美國NWBio公司研發(fā)出的腫瘤新抗原致敏的DC**目前正被廣泛用于膠質母細胞瘤、晚期卵巢癌、晚期前列腺癌的治療。2018年公司公布一項3期臨床試驗的結果顯示其樹突細胞**提高了新診斷膠質母細胞瘤患者的生存率，有些患者生存期已超過標準治療生存期的接近三倍，相關數據發(fā)表在《Journal of Translational Medicine》上。

       “DC細胞和腫瘤新抗原的結合打破了當前腫瘤新抗原技術在臨床應用中的困局”，程旭東博士介紹說，“在腫瘤新抗原出現以前，國內很多醫(yī)院的生物治療中心已經在廣泛開展自體DC**臨床治療，但是因為缺少腫瘤新抗原這樣的優(yōu)質抗原，而且DC細胞生產工藝參差不齊，缺少嚴格的質量管控，臨床效果普遍不佳。

       當前，腫瘤新抗原鑒定已經進入到商業(yè)化階段，同時，借助CAR-T產業(yè)的發(fā)展，免疫細胞制備的GMP級別小型化和自動化生產設備的制造工藝也趨于成熟，這為DC**升級迭代奠定了基礎。

       今年8月，中生康元與德國美天旎簽署深度戰(zhàn)略合作協議，后者是細胞治療領域全球知名的設備和試劑生產企業(yè)。根據協議，雙方將發(fā)揮各自的資源和技術優(yōu)勢，在腫瘤新抗原發(fā)現平臺建設、DC**全流程生產自動化和CMC體系搭建等領域全面合作。這項合作為中生康元的個體化新抗原DC**制劑的新藥申報注入了強勁動力”。

       創(chuàng)新解決方案得到臨床實踐驗證

       新藥的臨床試驗是檢驗醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)技術實力的金標準?，F階段，國內腫瘤新抗原公司均處于探索性臨床研究階段。據透露，中生康元正在和北京大學腫瘤醫(yī)院合作，進行針對中晚期肝癌、膽管癌和胰 腺癌的患者自體DC負載多個腫瘤新抗原的新一代腫瘤**臨床研究。這項研究已經入組12位患者，觀察到完成治療的患者全身轉移灶縮小或者消失，達到部分緩解（PR）或者病變穩(wěn)定（SD）。

       另外一項臨床研究，是中生康元與中山大學附屬腫瘤醫(yī)院神經外科合作開展的腫瘤新抗原自體DC**治療復發(fā)和進展的膠質母細胞瘤臨床I期研究。已經完成多例患者的前期探索性實驗室級研究，即將開始第一例患者正式入組。程旭東博士告訴動脈網，這將是國內企業(yè)首次將人工預測/體外鑒定得到的腫瘤新抗原多肽用于致敏腫瘤患者自體DC細胞，并進行針對惡性腦腫瘤的臨床治療嘗試。

       程旭東博士具有中國科學院分子生物學博士學位，早年赴美后師從1989年諾貝爾化學獎得主Sidney Altman博士進行RNA療法相關新技術開發(fā)研究，2016年歸國后從事基于腫瘤基因組學的臨床轉化醫(yī)學研究，是一位具有生物信息學、分子生物學和臨床腫瘤學多學科背景的科學家型企業(yè)家。

       目前，中生康元擁有一支涵蓋新抗原鑒定技術研發(fā)、細胞生產工藝開發(fā)和DC**臨床研究的一流人才團隊，在北京昌平中關村園區(qū)建成500平米的類GMP免疫細胞制劑生產中心，并通過了國家認可的免疫細胞生產CMC質量控制體系認證。

       “隨著惡性實體瘤的基因組學和免疫學研究的進展，新一代腫瘤新抗原致敏的治療性**治療惡性實體瘤取得了巨大進展，但目前這個領域主要是歐美在主導，國內尚處于相對空白狀態(tài)。中生康元是國內最早從事國際前沿的腫瘤新抗原DC**研發(fā)的企業(yè)，平臺完整，技術優(yōu)勢明顯。中生康元有能力迅速拉平和歐洲同行的差距，填補國內這一產業(yè)空白。

       程旭東博士告訴動脈網，中生康元正在快速推進針對多個適應癥的探索性臨床研究，加速國內新一代個體化DC**制劑的IND注冊申報，爭取提供更深度和更系統的臨床安全性、耐受性和有效性數據，早日實現臨床有效、安全低價的新一代腫瘤新抗原DC**的上市，解決目前進展或轉移的實體瘤缺少有效臨床治療手段的困局，讓更多惡性實體瘤患者從這種創(chuàng)新的前沿療法中獲益” 程旭東博士自信滿滿的說。