【新聞事件】：12月24日FDA批準(zhǔn)了衛(wèi)材的orexin受體拮抗劑DAYVIGO? (通用名lemborexant)用于成人失眠治療。這個決定是根據(jù)兩個安慰劑對照的三期臨床試驗結(jié)果，在一個6個月長三期臨床中5毫克、10毫克兩個劑量DAYVIGO比安慰劑顯著縮短病人自己感覺入睡時間。另一個較短試驗（一個月）比較DAYVIGO在老年患者（女>55歲、男>65歲）與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)療法對儀器檢測睡眠時間的影響，結(jié)果兩個劑量的DAYVIGO擊敗安慰劑、但未能擊敗對照藥物。長期安全性試驗顯示這個藥物沒有停藥反彈、常見副作用是困倦。DAYVIGO為管控藥品，本來是衛(wèi)材與普渡藥廠共同開發(fā)。去年衛(wèi)材把全部產(chǎn)權(quán)買回，沒有了這個因銷售管制藥品被罰破產(chǎn)的合作者可能對產(chǎn)品推廣是個好事。DAYVIGO將在90天內(nèi)上市。
【藥源解析】：失眠是個常見疾病，據(jù)估計有10-30%成人受失眠困擾。人為什么需要睡覺現(xiàn)在也沒有個準(zhǔn)確說法，但是受地球自轉(zhuǎn)影響絕大多數(shù)生物、包括細(xì)菌都有一個生物鐘，以適應(yīng)一天之內(nèi)的環(huán)境變化，2017年的諾貝爾獎金授予了生物鐘的研究。睡眠表面上看不利于生存，因為從覓食、御敵等角度看睡覺是個浪費時間的事情。但今天的世界是過去物種爭奪資源的凈結(jié)果，幾乎所有動物都睡覺、有的動物還冬眠幾個月必有利于生存的原因。如同F(xiàn)1方程式賽車也要停車換輪胎一樣，某些重要生物過程需要在睡眠狀態(tài)才能重啟。
可以想象在物競天擇的原始時代清醒可能更重要，所以機體有保持清醒的分子機制并不意外。但這個Orexin受體是1998才發(fā)現(xiàn)的，從名字可以看出最早以為這是一個與進(jìn)食有關(guān)的受體。事實上這個受體也確實與能量代謝有關(guān)，很多企業(yè)還曾經(jīng)把這個受體作為減肥靶點。但后來發(fā)現(xiàn)這個受體在睡眠中的作用超過能量代謝，動物注射內(nèi)源性激動劑會亢奮、而嗜睡癥的患者表達(dá)這個受體的神經(jīng)元遠(yuǎn)低于正常人。最早上市的Orexin受體拮抗劑是默沙東從先靈葆雅收購的Belsomra （通用名Suvorexant），也被列為四類管制藥物。這類藥物主要副作用是次日疲倦，所以用藥7小時內(nèi)應(yīng)避免開車和其它復(fù)雜活動。
失眠雖然是個影響廣泛的疾病但新藥開發(fā)活動并不活躍。Orexin受體剛發(fā)現(xiàn)時還有不少大企業(yè)如葛蘭素、強生參與，但后來都逐漸淡出。一是失眠已有很多藥物?，F(xiàn)在最主流的是GABA受體激動劑或陽性別構(gòu)調(diào)控劑，如苯并二氮卓和非常流行的Z-藥物。但這些藥物有不少副作用如夢游、依賴、停藥反彈、次日疲倦等，影響市場吸收。有些副作用難以通過設(shè)計改進(jìn)，如夢游動物模型估計不會很可靠。但次日疲倦與藥物半衰期直接相關(guān)，是可以優(yōu)化的指標(biāo)。苯并二氮卓類藥物通常半衰期很長，后來羅氏找到一個半衰期較短的藥物Halcion、一度成為最暢銷失眠藥物，可以作為成功案例借鑒。二是臨床開發(fā)也比較困難。睡眠是個安慰劑效應(yīng)較大疾病，擊敗安慰劑較難、擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法就更難。另外患者感覺睡著不一定真睡著、反之亦然，所以有些試驗需要在睡眠中心用機器測量睡眠時間。
除了學(xué)習(xí)工作壓力大可以引起失眠，很多常見大眾病也伴有并發(fā)癥失眠，如抑郁、AD、PD這些常見疾病都有高比例患者受失眠困擾。同時緩解這些慢性病癥狀和失眠的廣譜藥物在這些人群會收益更大。另外AD、PD這些老年性疾病患者對夢游、次日疲倦耐受性更差，因為摔跤對老年人是個很大致死、致殘風(fēng)險。失眠仍是一個很大未滿足醫(yī)療需求，只是安全、有效安眠藥開發(fā)并不容易。
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