全球艾滋病毒每年新感染180萬(wàn)人，這使研制艾滋病毒**成為一項(xiàng)全球衛(wèi)生高度重視的事項(xiàng)。幾乎所有獲得許可的**都是通過(guò)誘導(dǎo)抗體進(jìn)行保護(hù)的，但HIV和流感病毒等高度變異的病原體不受這種傳統(tǒng)**限制。近日，刊登在《Science》的兩篇文章報(bào)告了關(guān)于HIV**研究新進(jìn)展。
在罕見(jiàn)的HIV陽(yáng)性個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了抗HIV的廣泛中和抗體（bnAbs），這表明設(shè)計(jì)出有效的**是可能的。然而，HIV**的開發(fā)已經(jīng)被證明是非常具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)镠IV靶向的bnAbs有許多不尋常的特征，包括位于正常突變基因點(diǎn)之外的“不可能的突變”。此外，已知bnAbs的前體推斷通常對(duì)病毒沒(méi)有可檢測(cè)的親和力。因此，**接種需要首先對(duì)編碼bnAb前體的B細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，然后用免疫原誘導(dǎo)抗體親和力成熟，以獲得不尋常的特征。
來(lái)自美國(guó)加利福尼亞州的Steichen等人。選擇關(guān)注bnAb BG18，它通過(guò)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)3（HCDR3）與HIV包膜蛋白上的保守位點(diǎn)結(jié)合，包含不可能突變的位點(diǎn)。它沒(méi)有插入或刪除基因片段，因此可能比其他bnAbs更容易誘導(dǎo)。
根據(jù)BG18與三聚體結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)，以及低溫電子顯微鏡和突變研究的結(jié)構(gòu)和功能信息，研究者們能夠確定BG18識(shí)別靶的關(guān)鍵遺傳特征。這些發(fā)現(xiàn)為從14個(gè)HIV陰性捐贈(zèng)者的B細(xì)胞受體（BCR）重鏈序列中尋找潛在的BG18前體提供了生物信息學(xué)方法。研究發(fā)現(xiàn)在所有供體中都發(fā)現(xiàn)了前體，并利用其HCDR3結(jié)構(gòu)域的序列信息設(shè)計(jì)了BG18前體抗體。
接下來(lái)，這些抗體被用作選擇試劑，用于利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面顯示庫(kù)定向進(jìn)化和優(yōu)化三聚體免疫原。其中一種免疫原N332-GT2三聚體通過(guò)低溫電子顯微鏡進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，它被發(fā)現(xiàn)以類似于天然三聚體與BG18結(jié)合的方式結(jié)合其選擇抗體。
為了測(cè)試這種免疫原是否真的能啟動(dòng)BG18前體，研究者用非常低頻率的BG18前體表達(dá)B細(xì)胞的小鼠。結(jié)果表明，含N332-GT2三聚體的免疫能夠誘導(dǎo)持續(xù)的生發(fā)中心反應(yīng)和親和力成熟。重要的是，他們還證明了免疫原可以與人類供體來(lái)源的罕見(jiàn)的原始B細(xì)胞結(jié)合，這些細(xì)胞編碼類似BG18的前體。
而來(lái)自美國(guó)北卡羅來(lái)納州杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Saunders等人，提出假設(shè)有對(duì)bnAb前體具有中等到高等親和力的免疫原、對(duì)有不可能突變形式更高親和力的免疫原既可以啟動(dòng)bnAb前體B細(xì)胞，又可以誘導(dǎo)它們向bnAb發(fā)展。研究者們關(guān)注了bnAbs DH270和CH235，通過(guò)計(jì)算推斷它們的克隆史來(lái)確定各自的未突變共同原型。結(jié)構(gòu)模型使他們能夠合理地設(shè)計(jì)與未突變共同原型結(jié)合的免疫原，但結(jié)合其親和力成熟的形式更加強(qiáng)烈。報(bào)告稱用納米免疫原接種**確實(shí)是為突變不太可能的bnAbs選擇的。誘導(dǎo)抗體的低溫電子顯微鏡結(jié)構(gòu)分析顯示它們與部分成熟的bnAb前體相似。
設(shè)計(jì)用來(lái)誘導(dǎo)類CH235抗體的抗原在四只純種恒河猴身上進(jìn)行了檢測(cè)。兩個(gè)月一次的納米抗原免疫過(guò)程在所有動(dòng)物身上都產(chǎn)生了有效的中和抗體，這些抗體在其bnAb發(fā)育早期與CH235樣抗體具有相似的中和特征。
這兩項(xiàng)最新的研究表明，設(shè)計(jì)與bnAb前體結(jié)合的免疫原或選擇特定的不可能突變的方法是可行的。這種方法也可用于設(shè)計(jì)針對(duì)其他病原體的**的種系靶向免疫原。
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