近日，東京大學(xué)Ayako Suzuki等人在《Nature》發(fā)表報告稱構(gòu)建了肺癌細(xì)胞對一系列化合物反應(yīng)的多組學(xué)目錄。這項研究旨在研究所產(chǎn)生的多組學(xué)圖譜及其分層策略，將有助于抗癌藥物更合理、更有效的開發(fā)。
癌癥需要臨床測序分析確定基因型，然后對這些突變作為分子靶向藥物的潛在靶點進(jìn)一步分析。例如，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（gefitinib和erlotinib）和ALK抑制劑（crizotinib）分別用于EGFR突變和ALK突變的患者。現(xiàn)在適合大部分癌癥的基因組突變模式的治療方法已經(jīng)成功，但是約30%的肺腺癌患者不能接受這種治療方法，因為沒有合適的分子靶向藥物。為了克服這一缺點，全球的科學(xué)家們正在密集利用積累的基因組、表觀基因組和細(xì)胞及其分子網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)錄活性的知識用于研究（例如DNA元素百科全書（ENCODE）數(shù)據(jù)庫）。
事實上，用于癌癥研究的細(xì)胞系的組學(xué)信息已經(jīng)迅速積累起來。通過使用癌細(xì)胞系的數(shù)據(jù)，許多研究揭示了基因型和表型之間的聯(lián)系的細(xì)節(jié)。但是，在一些大規(guī)模的藥物篩選項目中，即使考慮到表觀基因組靶向藥物，也沒有完全實現(xiàn)對不同層次的組學(xué)信息（包括表觀基因組狀態(tài)和干擾）的系統(tǒng)整合。事實上，癌癥細(xì)胞的高度多樣的表型，可能是由轉(zhuǎn)錄體和表觀基因組的不同原因介導(dǎo)的，這些表型根據(jù)患者的原始特征和腫瘤分期而變化。因此，如果不了解這些變異，就不可能開發(fā)出有效的抗癌藥物。
Ayako Suzuki等人的研究選擇了95個化合物，它們代表了注釋良好的批準(zhǔn)藥物和各種分子靶向藥物，包括表觀遺傳藥物和批準(zhǔn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，研究了由代表性藥物引起的轉(zhuǎn)錄和表觀基因組變化。一開始測量了每個藥物處理細(xì)胞后的存活率，對肺腺癌細(xì)胞株的多組學(xué)及表型進(jìn)行分析，然后通過基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析識別基因表達(dá)模塊，發(fā)現(xiàn)了抗氧化應(yīng)激反應(yīng)模塊，該模塊包含158個基因，以NFE2L2為中心，由KEAP1-和NFE2L2突變癌的轉(zhuǎn)錄體特征代表。（在肺腺癌細(xì)胞中，NFE2L2的激活或其負(fù)性調(diào)節(jié)因子KEAP1的丟失經(jīng)常發(fā)生）。
為了評估控制該模塊的臨床效果，研究人員重新分析了TCGA數(shù)據(jù)集。在一組抗氧化應(yīng)激反應(yīng)模塊活性高的癌癥（128例，25%）中，觀察到明顯的預(yù)后不良。然后進(jìn)一步分析了其他癌癥類型，并在肺癌和食管癌（198例和35例，分別為39%和19%）中發(fā)現(xiàn)了相同的轉(zhuǎn)錄失調(diào)，表明該模塊在癌癥中的重要性。因此，有效的藥物干預(yù)策略可能具有廣泛的臨床意義。
Ayako Suzuki等人使用Auranofin對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)模塊進(jìn)行藥物干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)Auranofin可能通過調(diào)節(jié)NFE2L2的某些靶基因與該模塊相關(guān)，但是不足以調(diào)節(jié)該模塊。進(jìn)一步研究通過BED抑制劑部分調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)模塊，得出該模塊與KEAP1-NFE2L2的失調(diào)、抗氧化通路的代謝特征和Auranofin的敏感性有關(guān)，并且可以通過表觀遺傳抑制劑部分調(diào)節(jié)。
體內(nèi)癌癥經(jīng)常表現(xiàn)出顯著的差異，盡管它們的驅(qū)動突變是相同的。根據(jù)不同癌癥類型獨特的多組學(xué)和表型特征，可能需要不同的治療策略。為了為每一種癌癥亞型開發(fā)一種新藥，應(yīng)選擇合適的細(xì)胞系作為模型。因此，根據(jù)基因表達(dá)調(diào)控對癌癥進(jìn)行重新分類，以及根據(jù)其基因組突變模式使用當(dāng)前的簡單分類方案，應(yīng)該提供有關(guān)致癌和腫瘤進(jìn)展機制的線索，這些機制是藥理學(xué)研究的目標(biāo)。
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