當(dāng)下正值年度雙旦之際（圣誕節(jié)+元旦節(jié)），也臨近中國年關(guān)，各行各業(yè)在爭(zhēng)取年度業(yè)績(jī)的最后一波沖鋒之時(shí)，大多也在進(jìn)行總結(jié)，以便對(duì)過去有一個(gè)好的交待，對(duì)未來有一個(gè)好的規(guī)劃！為慶祝雙旦，筆者特地總結(jié)了噠嗪類"雙旦"（氮）藥物分子，帶來好的寓意的同時(shí)，也意在給各位制藥同仁一點(diǎn)藥物開發(fā)的啟發(fā)。
圖一 重要噠嗪類雙旦（氮）藥物分子
噠嗪又稱鄰二氮雜苯，現(xiàn)代研究證明，該類特殊結(jié)構(gòu)分子具有廣泛的生物活性。正因?yàn)槿绱?，噠嗪類化合物受到了醫(yī)藥研發(fā)人員的青睞，包括明星腫瘤藥物Olaparib（奧拉帕尼）在內(nèi)的多個(gè)噠嗪類藥物相繼上市或進(jìn)入臨床研究。
表二 主要噠嗪類雙旦（氮）藥物分子簡(jiǎn)要信息
表二展示了主要噠嗪類雙旦（氮）藥物分子的簡(jiǎn)要信息。筆者帶大家來梳理一下看點(diǎn)。
1. 兩大PARP抑制劑赫然在列！
A．Olaparib（Lynparza，奧拉帕尼）
Olaparib是阿斯利康旗下一款口服聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，具有治療DNA修復(fù)缺陷型多種癌癥疾病的潛力，尤其用于乳腺癌、卵巢癌和胰 腺癌的治療。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，Olaparib可顯著延長攜帶生殖系BRCA突變、復(fù)發(fā)且對(duì)鉑類藥物的化療無反應(yīng)的卵巢癌病人的無進(jìn)展生存期(PFS)。
2014年12月，美國FDA批準(zhǔn)了阿斯利康旗下PARP抑制劑Olaparib上市（膠囊劑，50mg），用于鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療，該藥也成為用于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的首個(gè)PARP抑制劑。
值得一提的是，近日（2019年12月30日），F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Olaparib新適應(yīng)癥--生殖系BRCA（Germline BRCA，gBRCA）突變的轉(zhuǎn)移性胰 腺癌，作為一線單藥維持療法用于該疾病的治療，這也是首個(gè)獲批治療胰 腺癌的PARP抑制劑，具有里程碑意義。
B．Talazoparib（Talzenna，他拉唑帕尼）
Talazoparib是輝瑞旗下的一款PARP抑制劑，也是FDA批準(zhǔn)的第4款PARP抑制劑，之前三款分別是：阿斯利康旗下Lynparza、Clovis旗下Rubraca、Tesaroi旗下Zejula。2018年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Talazoparib上市，用于治療攜帶生殖系BRCA突變的HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。
2．腫瘤為主要治療領(lǐng)域，涉及炎癥、高血壓、心血管疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域
從治療領(lǐng)域來看，噠嗪類藥物分子主要用于腫瘤治療，除了Olaparib、Talazoparib兩款PARP抑制劑，還有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌藥物Vatalanib、實(shí)體瘤（包括結(jié)腸癌，乳腺癌，晚期癌癥和橫紋肌肉瘤等）藥物Taladegib。
除了腫瘤領(lǐng)域，噠嗪類藥物分子還涉及炎癥（鼻炎）、高血壓、心血管疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域。
顯然，噠嗪類"雙旦"（氮）藥物分子為人類疾病治療做出了巨大的貢獻(xiàn)，噠嗪做為一個(gè)"雙氮"藥物分子母核，在藥物開發(fā)中也越來越受青睞。隨著研究的增多和深入，噠嗪類藥物必將在疾病治療上發(fā)揮更多的作用。
參考文獻(xiàn)：
1. Overview: FDA Approval of Olaparib Maintenance for BRCA-Mutated. 2019；
2. Phase 1/2 trial of talazoparib in combination with temozolomide in children and adolescents with refractory/recurrent solid tumors including Ewing sarcoma: A Children's Oncology Group Phase 1 Consortium study (ADVL1411)，2019；
3. Intermittent levosimendan treatment for late onset right ventricular failure in a patient supported with a left ventricular assist device，2019.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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