瘧疾傳播仍在世界許多國家發(fā)生，根據世衛(wèi)組織介紹，每兩分鐘就有一名兒童死于瘧疾。在人類多年來防控瘧疾的過程中，抗瘧藥耐藥性是一個反復出現的問題。以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法（ACTs）是世衛(wèi)組織認可的現有最佳治療方法，然而，近年來惡性瘧原蟲對該療法也開始出現耐藥性，正在成為瘧疾防控的重要威脅。
《柳葉刀》近期發(fā)表的一篇重要論文帶來了潛在解決方案。這項在8個國家1100例惡性瘧患者中開展的大型隨機臨床試驗結果表明，兩種以青蒿素為基礎的三聯(lián)療法安全有效。
研究團隊表示，“治療惡性瘧，三聯(lián)療法是現成可用的新選擇，有助于改善面臨耐藥問題的大湄公河部分流域的瘧疾治療效果。在尚未出現耐藥性的地區(qū)，采用三聯(lián)療法可能會延遲耐藥性的出現和傳播。”在一定程度上，這項研究也印證了此前屠呦呦團隊在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的觀點：在可預見的未來，合理、戰(zhàn)略性地應用，優(yōu)化組合方案，青蒿素仍是抗瘧首選。
在感染性疾病的治療中，將具有不同作用機制的藥物聯(lián)合使用以預防耐藥是一種常見的思路，在結核、艾滋病毒、幽門螺桿菌、多重耐藥細菌的治療中都廣為應用。事實上，傳統(tǒng)青蒿素聯(lián)合療法也正是基于這一原理，包含了青蒿素及其伴侶藥物。然而，青蒿素半衰期較短，治療3天后，在人體內代謝更慢的另一種藥物成分很容易失去青蒿素的“保護”。面對耐藥性感染的挑戰(zhàn)，新化合物的研發(fā)在短期內仍是一大挑戰(zhàn)。三聯(lián)療法延續(xù)上述思路，在傳統(tǒng)聯(lián)合療法的基礎上再添加一款能在血液中維持作用更久的伴侶藥物，這增加了額外的抗瘧活性，而且伴侶藥物之間能起到相互“保護”作用。
這項檢驗三聯(lián)療法的隨機對照試驗在8個國家開展，包括泰國、柬埔寨、越南、緬甸、老撾、孟加拉國、印度和剛果民主共和國，2015年8月7日-2018年2月8日期間共招募治療了1100名患者。
這些患者年齡在2-65歲之間，中位年齡為23歲，78%為男性?；颊叨蓟加袉渭儛盒辕懠毙愿腥?，或合并其他非惡性瘧感染，體溫≥37.5℃或在24小時內有發(fā)燒史。惡性瘧原蟲是危害最大的瘧疾病原體之一，惡性瘧也是東南亞和非洲區(qū)域的主要病例類型。
患者1:1隨機分組接受傳統(tǒng)青蒿素聯(lián)合療法或青蒿素三聯(lián)療法。其中，對照組用藥取決于各個國家地區(qū)所采用的一線青蒿素聯(lián)合療法。
在泰國、柬埔寨、越南和緬甸兩家臨床中心，患者接受雙氫青蒿素 - 哌喹（17%，183人），或雙氫青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹（25%，269人）。由于原一線療法出現耐藥問題，柬埔寨部分地區(qū)在試驗后期將一線療法調整為青蒿琥酯 - 甲氟喹（7%，73人），試驗組無變化。
在老撾、緬甸一家臨床中心、孟加拉國、印度和剛果民主共和國，患者接受蒿甲醚 - 苯芴醇（26%，289人）或蒿甲醚 - 苯芴醇 - 阿莫地喹（26%，286人）。
用藥后連續(xù)42天內，研究團隊每周隨訪患者，評估患者的臨床癥狀和體內的瘧原蟲情況。
在柬埔寨、泰國和越南，青蒿素三聯(lián)療法（雙氫青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹）的療效明顯更優(yōu)，治療成功率為98%（149/152），而雙氫青蒿素 - 哌喹聯(lián)合療法只有48%（67/141）。
在緬甸以及調整原一線方案柬埔寨部分地區(qū)，上述三聯(lián)療法與對照組的差別不大。
在采用蒿甲醚 - 苯芴醇 - 阿莫地喹作為試驗組的5個國家中，青蒿素三聯(lián)療法和對照組的療效相似，治療成功率分別為98%（281/286）和97%（279/289）。
研究團隊指出，在三聯(lián)療法優(yōu)勢顯著的柬埔寨、越南和泰國，原聯(lián)合療法治療后的復發(fā)問題已經較為明顯。研究團隊也確實觀察到，在試驗中，大多數患者表現為體內瘧原蟲清除延遲，半衰期超過5小時。而在這些地區(qū)，對瘧原蟲的基因型檢測顯示，瘧原蟲K13基因攜帶C580Y突變非常普遍，明顯不同于其他地區(qū)。K13 基因突變被認為與耐藥有一定關聯(lián)，而C580Y與瘧原蟲清除緩慢有關。
兩種三聯(lián)療法的安全耐受性都良好。不過相較于雙氫青蒿素 - 哌喹，在用藥方案中增加甲氟喹后，患者治療1小時內的嘔吐更常見（3.8% vs 1.5%）。在蒿甲醚 - 苯芴醇方案中增加阿莫地喹后，患者心電活動略有變化，治療52小時后QT間隔有所延長（8.8毫秒 vs 0.9毫秒），但這一變化沒有臨床意義。兩組的嚴重不良事件發(fā)生率相似。
研究團隊也指出了這項試驗的一些局限性。比如，納入的兒童不夠多，而兒童是受瘧疾影響的主要人群。此外，試驗沒有采用盲法，患者知道自己正在接受的藥物方案，這可能影響了癥狀和不良反應的報告，但這不太可能影響由研究人員進行的療效判定。
總體而言，研究團隊認為這些數據支持了三聯(lián)療法的有效性和安全耐受性，有望用于出現青蒿素聯(lián)合療法耐藥情況的地區(qū)，改善瘧疾治療效果。
研究通訊作者，泰國瑪希隆大學（Mahidol University）瑪希隆—牛津熱帶醫(yī)學研究室的Arjen Dondorp教授表示，“在東南亞大湄公河部分流域，隨著常規(guī)青蒿素聯(lián)合療法的治療效果越來越不理想，三聯(lián)療法可能將必不可少。”
研究作者之一，同樣來自瑪希隆—牛津研究室的Chanaki Amaratunga博士補充表示：“青蒿素三聯(lián)療法有望延長現有少數幾種有效、可及、可負擔的藥物的應用周期。幸運的是，到目前為止，青蒿素聯(lián)合療法的耐藥性在東南亞并未惡化，也沒有傳播到撒哈拉以南非洲，因此這些藥物在聯(lián)合應用時仍然能夠有效抗瘧疾。但重要的是，我們要提前盡可能避免、降低耐藥性。”
在隨刊一并發(fā)表的評論文章中，加州大學舊金山分校醫(yī)學院Philip Rosenthal博士也對此表示認可，同時提出了更為深遠的考慮：“在沒有發(fā)生青蒿素聯(lián)合療法耐藥問題的地區(qū)，是否應當采用三聯(lián)療法治療惡性瘧仍有待商榷。另外，盡管三聯(lián)療法可以作為耐藥的替代方案，但我們也仍然非常需要繼續(xù)研發(fā)新型聯(lián)合療法。”
參考資料
[1] Rob W van der Pluijm, et al., (2020). Triple artemisinin-based combination therapies versus artemisinin-based combination therapies for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: a multicentre, open-label, randomised clinical trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30552-3
[2] Philip J Rosenthal. (2020). Are three drugs for malaria better than two? . The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30560-2
[3] The Lancet: Triple therapies to treat malaria are effective and safe. Retrieved Mar 19, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/tl-tlt031020.php
[4] 瘧疾. Retrieved Mar 19, 2020, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria
原標題：《柳葉刀》：抗擊瘧疾耐藥！青蒿素三聯(lián)療法安全有效，八國試驗支持“現成新選擇”
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