近日，國家藥品監督管理局因新基注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的部分關(guān)鍵生產(chǎn)設施不符合我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，存在生產(chǎn)過(guò)程無(wú)菌控制措施不到位等問(wèn)題，決定自3月25日起在國內暫停進(jìn)口、銷(xiāo)售和使用新基的注射用紫杉醇（白蛋白結合型）。該消息一出，就引起行業(yè)巨大的關(guān)注，各大公眾號紛紛轉載此消息。
據insight數據庫，國內共有四家企業(yè)獲批生產(chǎn)（或進(jìn)口）注射用紫杉醇（白蛋白結合型），分別是新基、石藥集團、恒瑞醫藥和齊魯制藥。據上海陽(yáng)光醫藥采購網(wǎng)，在國家第二批集中采購中僅新基、石藥、恒瑞這三家中選，其中標價(jià)分別是1150元、747元和780元。
目前，上海陽(yáng)光醫藥采購網(wǎng)已發(fā)布公告，取消美國新基注射用紫杉醇（白蛋白結合型）第二批國家組織藥品集中采購中選資格。同時(shí)，將按規則啟動(dòng)替補程序，由具備資質(zhì)的其他中選企業(yè)供應原新基供藥省份，確保相關(guān)地區的藥品供應。
不過(guò)今天筆者想給大家介紹下紫杉醇這一抗腫瘤藥不同劑型在國內的現狀。紫杉醇是臨床上常見(jiàn)的化療藥物，通過(guò)誘導、穩定微管蛋白的聚合和抑制微管蛋白的解聚，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂，進(jìn)而有效阻止腫瘤細胞的增殖，臨床上廣泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。
目前，國內已上市的紫杉醇有三種劑型，即紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結合型紫杉醇，其中紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇白蛋白結合型屬于靶向制劑。
紫杉醇注射液由于其有效成分難溶于水，常采用聚氧乙基蓖麻油和無(wú)水乙醇的混合液作為輔料。除了藥物本身產(chǎn)生的毒副反應如骨髓抑制、神經(jīng)**、心血管**等，紫杉醇注射液輔料聚氧乙基蓖麻油也易引發(fā)過(guò)敏反應。而且聚氧乙基蓖麻油會(huì )溶解PVC輸液管中的二乙烯乙基鄰苯二甲酸鹽，引起**反應。此外，聚氧乙基蓖麻油進(jìn)入血液后會(huì )包裹紫杉醇分子形成微小顆粒，影響藥物分子向周?chē)M織擴散，進(jìn)而影響抗腫瘤療效。據insight數據庫，目前國內批準在使用的紫杉醇注射液批準文號有63個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)42個(gè)。
紫杉醇脂質(zhì)體是將紫杉醇包載于由卵磷脂、膽固醇等材料構成的類(lèi)似于細胞膜的磷脂雙分子層結構中，進(jìn)入體內后主要被內皮網(wǎng)狀系統吞噬而激活機體的自身免疫系統功能，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織蓄積，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒副作用。目前國內僅有綠葉制藥一家獲得紫杉醇脂質(zhì)體的生產(chǎn)批件，商品名為力樸素，不過(guò)南京優(yōu)科也已提交注射用紫杉醇脂質(zhì)體的上市申請。但需要注意的是，理論上紫杉醇脂質(zhì)體不含有聚氧乙烯蓖麻油，無(wú)需進(jìn)行注射預處理，但是國內說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行預處理。
白蛋白結合型紫杉醇是一種新型紫杉醇納米制劑，將內源性人血白蛋白與紫杉醇以非共價(jià)形式結合，不僅克服了紫杉醇難溶于水的缺點(diǎn)，且無(wú)需聚氧乙烯蓖麻油或吐溫80作為助溶劑。更值得一提的是，白蛋白結合型紫杉醇具有選擇性腫瘤局部富集性（由于白蛋白納米粒的內吞機制），這使腫瘤組織中藥物濃度遠遠高于其他正常組織，毒副作用明顯減輕。目前，白蛋白結合型紫杉醇是國際公認的最先進(jìn)的紫杉醇制劑，與上述兩種制劑不同，其臨床使用時(shí)不用進(jìn)行脫敏預處理。目前國內僅有4家企業(yè)獲得注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的生產(chǎn)批號（詳見(jiàn)上文）。
除了上述不同，這三種劑型在臨床使用時(shí)也有不同，在用量、滴注時(shí)間、溶媒選擇也有不同（詳見(jiàn)下表）。此外，在價(jià)格上，紫杉醇脂質(zhì)體在多數地區的價(jià)格是839元/瓶（30mg），而紫杉醇注射液相同規格的價(jià)格高低不等，國產(chǎn)紫杉醇注射液的價(jià)格一般低于紫杉醇脂質(zhì)體。
紫杉醇是國內常用的抗腫瘤藥，雖然國內腫瘤新療法層出不窮，但是據米內網(wǎng)數據，近年來(lái)紫杉醇在國內公立醫療機構終端的銷(xiāo)售額逐年上升。雖然紫杉醇總銷(xiāo)售額逐年上升，但是上述三種制劑的占比已經(jīng)發(fā)生變化。
自2003年綠葉制藥的紫杉醇脂質(zhì)體上市后，迅速在眾多紫杉醇制劑中脫穎而出，成為目前國內紫杉醇市場(chǎng)份額最大的品牌產(chǎn)品。據悉在2017年我國公立醫療機構終端紫杉醇制劑57.24億元的銷(xiāo)售額中，綠葉制藥的注射用紫杉醇脂質(zhì)體占據52.88%的市場(chǎng)份額，百時(shí)美施貴寶紫杉醇注射液占比9.72%，新基的白蛋白結合型紫杉醇占比9.02%。
紫杉醇市場(chǎng)制劑占比的改變，主要是由于紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結合型紫杉醇與普通紫杉醇注射液相比，不僅沒(méi)有有機溶媒帶來(lái)的超敏問(wèn)題，而且**低、療效還有所提高。筆者預計白蛋白結合型紫杉醇憑借中標價(jià)格低、臨床使用方便等優(yōu)勢，未來(lái)其市場(chǎng)份額有望趕超紫杉醇脂質(zhì)體。
此外，在國內目前還有紫杉醇口服膠囊、口服溶液、紫杉醇乳劑、紫杉醇膠束等新劑型申報臨床（或上市）。其中紫杉醇膠束也是一種靶向制劑，目前上海誼眾、柱式會(huì )社三養社已提交紫杉醇聚合物膠束上市申請。據悉紫杉醇膠束和白蛋白結合型紫杉醇相似，預期過(guò)敏反應發(fā)生率低，無(wú)需預處理。
參考資料：
[1]NMPA官網(wǎng)
[2]insight數據庫
[3]上海醫藥陽(yáng)光采購網(wǎng)
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