【新聞事件】：昨天美國一個法官裁定Amarin降低甘油三脂藥物、純魚油制劑Vascepa的幾個用途專利因缺少發(fā)明性所以無效，已經(jīng)遞交仿制藥申請的梯瓦、Dr. Reddy’s、和Hikma可能近期上市這個重磅產(chǎn)品的仿制藥。Amarin當然還會上訴、但投資者大怒，今天Amarin股票下滑70%、加上最近新冠的影響市值僅剩15億美元。
【藥源解析】：Amarin是個非同尋常的生物技術公司，2012年上市了其唯一產(chǎn)品Vascepa、用于嚴重高甘油三酯患者（>500mg/dL）的TG控制。次年想把標簽擴展到250-500mg/mL被專家組否決后Amarin控告FDA阻止他們向這個人群銷售違法憲法第一修正案，后來與FDA達成庭外和解。市值只有3億左右的Amarin舉債豪賭做了一個叫做Reduce-it的試驗，結果出人意料都證明Vascepa可以降低25%心血管事件、降低20%死亡風險，盡管除了一個日本的三期臨床尚無其它魚油制劑顯示可以降低CV風險、包括今年初阿斯列康失敗的Epanova。因為這是唯一有CV數(shù)據(jù)的TG藥物，所以Amarin一直有被收購謠言、市值一度上揚到90億美元。
雖然這些仿制藥申請都是在Reduce-it試驗結果之前遞交的，所以并未涉及用Vascepa預防CV這個用途、但如果上市標簽外使用很難控制。Vascepa為什么獨樹一幟眾說紛紜，可能是其高劑量、臨床試驗對照組用的礦物油也可能夸大了其療效，但最可靠的假說是其純度。與其它魚油制劑不同，Vascepa是純EPA制劑、而其它幾個產(chǎn)品都含有另一個異構體DHA。DHA有增加LDL的副作用，而LDL與CV的關聯(lián)是流行病學發(fā)現(xiàn)最可靠的關聯(lián)之一。昨天這幾個專利似乎就是有關剔除DHA的，法官認為從魚油混合物中剔除有副作用的組分對于一個一般水平從業(yè)人員來說是個不需要發(fā)明步驟的做法、所以未能滿足專利的三個基本要求（實用、新穎、不明顯）。
專利的這三個基本要求中前兩個比較明確，用途容易證明。新穎性也很容易體現(xiàn)，你化合物與已知化合物只要有一個原子區(qū)別就是新的。但這個不明顯性卻是有一定主觀性和模糊性，令人大傷腦筋。法律規(guī)定是一般水平從業(yè)人員能想到的就叫明顯，但誰是一般水平從業(yè)人員顯然無法準確定義。前幾年梯瓦曾挑戰(zhàn)施貴寶的乙肝藥物Baraclude在五元環(huán)加上一個環(huán)外雙鍵的設計未能通過非明顯性要求，結果成功提前上市仿制藥。實際上環(huán)外雙鍵在藥物中非常少見，我認為一般水平從業(yè)人員不會首先想到這個設計。但梯瓦說此前確實有一些構效關系指向這個設計，如果一般水平從業(yè)人員看到這些SAR就可能想到這個設計?，F(xiàn)在是信息爆炸時代，很多知識和發(fā)明被埋在海量信息中。如果有人花足夠精力找很多專利都可能被推翻，所以很多新藥只是假裝有專利保護。
專利是新藥的生命線，但據(jù)研究70%以上專利如果有人投入足夠資源都能找到一些漏洞。仿制藥廠家光腳不怕穿鞋、最有動力挖掘被忽略信息推翻原研專利。象Baraclude這樣的物質(zhì)專利還是最容易保護的，用途、劑型、劑量專利更難保護，這也是Amarin一直未被收購的原因之一。一般情況下雙方都底氣不足的時候會達成和解以避免專利官司兩敗俱傷，如修美樂已有6、7個生物仿制藥被批準但無一上市銷售。百健也基本用零錢把Vascepa類似老化合物富馬酸二甲酯的潛在競爭對手一一擺平。Amarin已經(jīng)與梯瓦達成和解，但可能是因為挑戰(zhàn)過FDA的標簽外推廣這一金科玉律所以決定與其它仿制藥廠家決一勝負。如果昨天這個裁決不能反轉(zhuǎn)這個策略顯然因小失大，Amarin的冒險性格這次可能要受到一點懲罰。
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