【新聞事件】：31日美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的傅陽心教授團隊在Nature Immunology上發(fā)表題為“Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling”研究論文，揭示放療殺傷腫瘤細胞逃避天然免疫系統(tǒng)的機制。作者發(fā)現(xiàn)無論體內(nèi)體外，如果腫瘤細胞的caspase-9被抑制或該基因被敲除放療照射會引起大量一型干擾素（IFNI）的合成。但如果不控制caspase-9活性則IFNI分泌很少。原來腫瘤線粒體DNA（mtDNA）可以激活STING通路，但caspase-9會阻斷這條通路活性。大量合成IFNI會誘導PD-L1的表達，放療/caspase-9抑制劑/PD-L1抗體三藥組合不僅徹底控制原發(fā)腫瘤、而且可以很好控制轉(zhuǎn)移腫瘤。這為腫瘤免疫療法提供了一個新思路。
【藥源解析】：腫瘤的核心特征之一是長生不老，對抗細胞凋亡躋身腫瘤十大hallmark、誘導細胞凋亡的Venatoclax是近年最重要腫瘤新藥之一。而caspase則是細胞凋亡的執(zhí)行者，所以抑制caspase似乎助紂為虐、與控制腫瘤南轅北轍。但近年來對caspase生物過程的深入研究發(fā)現(xiàn)caspase活性在體內(nèi)并非細胞凋亡所必須，細胞接到死亡命令后即使沒有caspase活性也并不會擺脫死亡命運、只是死亡速度有所不同。而且有研究顯示caspase被抑制后細胞會生不如死，因為在死亡命令發(fā)出后caspase的主要任務是讓細胞安靜地死去而不驚動免疫系統(tǒng)引起更多細胞死亡。所以抑制caspase后不僅被判處死刑的腫瘤細胞難逃一劫，而且還會因為分泌大量IFNI激活APC和CD8殺傷T細胞對整個團伙帶來殺身之禍。如果加入PD-L1還會令免疫細胞追殺轉(zhuǎn)移到全身的腫瘤細胞。
天然免疫系統(tǒng)是現(xiàn)在腫瘤免疫療法的一個主要方向，但因為這個系統(tǒng)在所有組織都存在所以利用這個系統(tǒng)選擇性殺傷腫瘤比較困難。早期的藥物主要是TLR激動劑，但現(xiàn)在除了瘤內(nèi)注射的在研藥物治療窗口不錯外幾個上市的藥物都限于外敷。STING是最近幾年最熱門的IO機制之一，但也經(jīng)常限于瘤內(nèi)注射、幾個進入臨床的STING激動劑單方效果一般。CD47是另一個熱門機制，但除了47被高價收購外其它CD47或其受體SIRPa抗體都治療窗口有限。傅教授這個療法巧妙地利用了放療的組織選擇性和天然免疫系統(tǒng)的廣譜性，有望擴大治療窗口。他們用基因技術分別敲除了腫瘤和宿主STING，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宿主STING的缺失不會干擾抑制caspase引起的IFNI分泌。這進一步說明這個療法主要是通過抑制腫瘤caspase而導致腫瘤細胞分泌IFNI，對正常組織的影響較小。
這個工作的另一個潛在意義在于治療現(xiàn)在席卷全球的新冠病毒。幾乎所有冠狀病毒的一個共同特征是不會引起宿主細胞IFNI的分泌，上周我們報道新冠病毒有限的基因組只表達29個蛋白但有5、6個是為了對抗IFN和天然免疫系統(tǒng)，可見新冠對這些機制的重視程度。IFNI分泌不足令病毒逃避宿主免疫系統(tǒng)控制、尤其是感染早期，這令獲得性免疫系統(tǒng)失去對抗病毒的寶貴時間。而等獲得性免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)時不得不倉促應戰(zhàn)、結(jié)果部分患者發(fā)生細胞因子風暴而轉(zhuǎn)為重癥。此前已有研究顯示抑制caspase可以抑制幾種病毒的體內(nèi)擴增，所以抑制caspase可能是一個廣譜抗病毒機制。IFNa在非典和新冠治療中廣泛使用，現(xiàn)在IFNb正在新冠的臨床實驗中。傅教授這個策略可能避免IFN的系統(tǒng)**，而只誘發(fā)感染細胞在局部組織的IFNI分泌，所以安全性更好。另外IFNa/b制劑只是單一成分，而caspase抑制劑則重新拉響了防御警報、除了IFNI還可能誘發(fā)其它輔助細胞因子的分泌，并不是IFN一個人在戰(zhàn)斗。
傅教授發(fā)現(xiàn)的小分子caspase抑制劑emricasan大家可能并不陌生，因為這個藥物這兩年在NASH治療的臨床試驗頻繁亮相。遺憾的是NASH可能并非emricasan的使命、在NASH尚無成功二期臨床，而抗癌和抗病毒才是這個產(chǎn)品的最佳用途。有趣的是昨天一個AI研究預測emricasan可能是新冠進入細胞受體ACE2的配體，說明emricasan可能有多重抑制新冠病毒機制?？赡芨到淌谘芯窟@個藥物的時候新冠還沒出現(xiàn)，如果無心插柳反而成了新冠藥物這將是科學史上的一個有趣案例。這也說明基礎研究的重要性，所謂基礎就是說很多用途可能建立在這些發(fā)現(xiàn)上、包括當時尚未不存在的用途。
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