4月23日基石藥業(yè)官網(wǎng)宣布國家藥品監督管理局已受理avapritinib的新藥申請（NDA），申報的適應癥是攜帶血小板衍生生長(cháng)因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術(shù)切除或轉移性成人胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），和四線(xiàn)治療不可手術(shù)切除或轉移性成人GIST。
胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）屬于少見(jiàn)的間葉組織腫瘤，發(fā)病率為 1～1.5/10 萬(wàn)，占所有胃腸道惡性腫瘤的 0.1％～3％。該病可發(fā)生于消化道的任何部位，以胃和小腸最為常見(jiàn)，其分子機制是編碼酪氨酸激酶受體蛋白基因 KIT（CD117） 或血小板源性生長(cháng)因子受體 α（PDGFRA） 基因激活突變所致。據統計，85％ 以上的 GIST 屬于 KIT 基因突變激活，無(wú) KIT 突變者 80％ 有 PDGFRA 基因突變。
GIST對于放、化療不敏感，外科手術(shù)切除是首選的治療方法。而對于不可切除、轉移或復發(fā)的GIST，國內、外臨床實(shí)踐指南及專(zhuān)家共識都一致極推薦采用分子靶向藥物--酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），包括伊馬替尼、舒尼替尼以及瑞戈非尼分別作為一線(xiàn)、二線(xiàn)和三線(xiàn)標準治療。但是對于三線(xiàn)治療失敗GIST患者，目前尚無(wú)安全有效的后線(xiàn)治療藥物或方案。
除了上述藥物，今年初FDA批準avapritinib用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可手術(shù)切除或轉移性GIST成人患者。avapritinib是Blueprint Medicines開(kāi)發(fā)的一款強效、高選擇性KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑。2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達成獨家合作及授權許可協(xié)議，推進(jìn)avapritinib、BLU-554及BLU-667的單藥或聯(lián)合治療在中國大陸及中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣地區的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化。
已被FDA批準的GIST治療藥物
值得一提的是，PDGFRA外顯子18突變很特別，它因改變PDGFRA蛋白的形狀，導致伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼無(wú)法與其結合發(fā)揮治療作用，這也意味Avapritinib是目前美國首 個(gè)且唯一一個(gè)針對PDGFRA外顯子18突變治療的精準靶向藥。
已公布的NAVIGATOR研究顯示，avapritinib在PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的晚期GIST患者中，總緩解率（ORR）達 86%，四線(xiàn)治療的GIST患者中，ORR達22%。更令人欣慰的是，石藥業(yè)開(kāi)展的中國I/II期橋接研究的初步數據顯示，中國GIST晚期患者的安全性及藥代動(dòng)力學(xué)特征數據均與NAVIGATOR全球研究數據一致，耐受性良好。
值得一提的是，avapritinib是基石藥業(yè)在我國內地報產(chǎn)的首 個(gè)藥物。而且今年3月份基石藥業(yè)已向中國臺灣衛生福利部食品藥物管理署（TFDA）提交了Avapritinib治療攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可手術(shù)切除或轉移性GIST成人患者的上市申請。
據insight數據庫，目前國內獲批治療GIST的藥物僅有伊馬替尼和舒尼替尼，瑞戈非尼雖然也已在國內獲批，但批準的適應癥是既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝細胞癌患者。此次avapritinib在內地報產(chǎn)，意味著(zhù)其未來(lái)有望解決國內攜帶PDGFRA外顯子18突變和四線(xiàn)治療后耐的GIST患者后無(wú)藥可用的局面。
此外，在GIST領(lǐng)域還有一款藥物非常值得關(guān)注，即Deciphera Pharmaceuticals公司研發(fā)的Ripretinib。其關(guān)鍵臨床3期研究INVICTUS的數據顯示：與安慰劑相比，ripretinib可以將既往接受過(guò)許多治療的晚期GIST患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低85%。
據悉目前FDA已正式受理Ripretinib用于治療既往接受過(guò)伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療的晚期GIST患者的上市申請。目前該藥在大中華區（中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣地區）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利已獨家授權給了再鼎醫藥，但其在國內進(jìn)展較avapritinib慢，處于臨床試驗階段。
參考資料：
[1]基石藥業(yè)官網(wǎng)
[2]FDA官網(wǎng)
[3]insight數據庫
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