新聞事件
今天賽諾菲和再生元公布了其IL-6受體抗體Kevzara的一個二三期臨床中期分析結(jié)果。雖然在兩個劑量（200、400毫克）在兩類患者（重癥、危重）顯著降低生物標(biāo)記CRP、達(dá)到試驗一級終點，但未能顯示改善預(yù)后。高劑量、危重患者雖然預(yù)后區(qū)分沒有達(dá)到統(tǒng)計顯著，但顯示一定數(shù)字上的改善。根據(jù)這個中期分析，Kevzara的三期試驗將只使用高劑量、只入組危重患者。今天法國科學(xué)家也公布了一個IL-6抗體Actemra治療新冠的一個雙盲對照試驗結(jié)果，聲稱Actemra顯著改善預(yù)后。但因為沒有具體數(shù)據(jù)、該文章尚未通過同行評議，業(yè)界普遍認(rèn)為需要等待詳細(xì)結(jié)果。
藥源解析
重癥新冠患者IL-6水平升高是個很早就觀測到的現(xiàn)象，最近希臘科學(xué)家研究顯示3/4新冠重癥患者的免疫失調(diào)是因為IL-6水平過高。因為IL-6抗體在自身免疫疾病和CAR-T療法造成的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）中能有效降低死亡率，所以很快就有人使用IL-6通路藥物治療重癥新冠。早期中國一個非對照試驗說Actemra在重癥患者效果很好，但今天賽諾菲/再生元類似藥物在類似人群的對照試驗中無效。再生元的研發(fā)總監(jiān)Yancopoulos說“When you try everything under the kitchen sink, most of the time it’s not going to deliver the results that you want, no matter what the small 20-patient or 30-patient studies say” 。老藥新用畢竟不是有的放矢的針對性療法，這些藥物本來就不是為新冠優(yōu)化的。
一個可能是阻斷IL-6、IL-6R可能有細(xì)微的區(qū)別。IL-6受體主要在免疫細(xì)胞表達(dá)，但游離后如果與IL6結(jié)合會與一個叫做gp130的廣泛表達(dá)膜蛋白形成功能復(fù)合物、造成更廣泛影響。在多數(shù)細(xì)胞IL-6、IL-6R抗體都能阻斷這些過程，但是在某些T細(xì)胞上的復(fù)合物只有IL-6R抗體才能阻斷，這可能是Actemra、Kevzara療效不同的原因。從公司高層的口氣聽再生元對Kevzara前景不太看好，更多希望寄托在正在開發(fā)的S蛋白抗體新藥上面。
CRS是個高度復(fù)雜的疾病，可以理解成大樓開始倒塌、這個時候再治療難度很大。雖然IL-6抗體在CAR-T和兒童關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致CRS有明顯療效，但在這些疾病中IL6水平比新冠感染高要。尤其CAR-T的CRS可能要高一兩個數(shù)量級，所以原羅氏PD-L1開發(fā)負(fù)責(zé)人Dan Chen一直認(rèn)為新冠的IL-6還不能算CRS。IL-6抗體在一類罕見T細(xì)胞變異導(dǎo)致的免疫增強疾病HLH的治療中并無療效。HLH因為T細(xì)胞變異無法分泌殺傷物質(zhì)所以處于免疫抑制狀態(tài)，而新冠感染一個突出特征是早期干擾素分泌不足、比干擾素分泌已經(jīng)很低的非典病毒還要低。所以有人認(rèn)為新冠CRS一方面處于相對免疫抑制狀態(tài)、另一方面又有嚴(yán)重炎癥，所以更像HLH、因此IL-6抑制劑用途有限。今天這個試驗CRP水平顯著下降但未能轉(zhuǎn)化成疾病改善也說明天然免疫系統(tǒng)應(yīng)答不力可能是比后天免疫應(yīng)答過度是更嚴(yán)重問題。
雖然病毒是同一個病毒，但多數(shù)患者可以自己康復(fù)、所以調(diào)節(jié)患者自身免疫功能表面上看是一個不錯的治療策略。但如Yogi Berra所言理論上講理論與實踐沒有區(qū)別，但實踐上區(qū)別是大大的。除了干擾素在乙肝、丙肝的應(yīng)用，增強自身免疫功能藥物在治療病毒感染進(jìn)展非常緩慢。急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）是新冠的主要癥狀，多年來制藥界在其它因素導(dǎo)致的ARDS藥物開發(fā)上也是毫無建樹。另一個常見的CRS癥狀是細(xì)菌感染造成的敗血癥，雖然業(yè)界強攻多年但百戰(zhàn)百敗。從新冠的這幾個主要方面看制藥業(yè)的技術(shù)尚沒達(dá)到可以做到借力打力的水平，期望IL-6通路抑制劑能顯著改善預(yù)后可能本來就有點不切實際。直接抑制病毒復(fù)制的蛋白酶抑制劑、阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞的ACE2融合蛋白、S蛋白抗體可能是更直接、更可靠的療法，但這需要更長時間開發(fā)。
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