5月7日，英國(guó)國(guó)家健康和保健卓越研究所（NICE）發(fā)布了一份指南草案，推薦將羅氏靶向抗癌藥物Kadcyla（trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠單抗）作為成人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性早期乳腺癌的一種輔助治療選擇，這些成人患者在接受基于紫杉烷的新輔助治療和HER2靶向治療后乳腺或淋巴結(jié)仍有殘余浸潤(rùn)性疾病。
新輔助治療的目的是在手術(shù)前縮小腫瘤的大小。接受該治療后有時(shí)腫瘤會(huì)完全縮小，但患者在接受手術(shù)（有殘余的侵入性疾病）后可能仍攜帶癌癥殘留。又或者，癌細(xì)胞可能已經(jīng)擴(kuò)散到腋窩的淋巴結(jié)（淋巴結(jié)陽(yáng)性疾?。?。
輔助治療旨在降低術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。NICE在推薦指南草案中指出，曲妥珠單抗（trastuzumab）是淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的一種輔助治療選擇。目前，Pertuzumab聯(lián)合曲妥珠單抗加化療是一種輔助治療淋巴結(jié)陽(yáng)性癌癥的方法，但對(duì)淋巴結(jié)陰性疾病不適用。而恩美曲妥珠單抗可作為淋巴結(jié)陰性或陽(yáng)性患者的輔助治療方案。
恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，商品名Kadcyla）是一種HER2靶向的抗體藥物結(jié)合物。其中，曲妥珠單抗是人源化的抗HER2 IgG1抗體，小分子細(xì)胞毒素DM1是一種微管抑制劑。HER2是癌細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，它使癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂。恩美曲妥珠單抗與HER2受體亞結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合后，經(jīng)歷受體介導(dǎo)的內(nèi)化和隨后的溶酶體降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)釋放含有細(xì)胞**的分解代謝產(chǎn)物DM1。DM1與微管蛋白的結(jié)合破壞了細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡細(xì)胞死亡。此外，體外研究表明，與曲妥珠單抗類(lèi)似，恩美曲妥珠單抗抑制HER2受體信號(hào)傳導(dǎo)，介導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**，并抑制過(guò)度表達(dá)HER2的人乳腺癌細(xì)胞中HER2胞外結(jié)構(gòu)域的脫落。
臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，在新輔助治療和手術(shù)后仍殘余侵襲性癌癥患者中，與曲妥珠單抗單藥相比，恩美曲妥珠單抗增加了患者無(wú)病生存的時(shí)間。目前還不清楚恩美曲妥珠單抗是否會(huì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，因?yàn)樽罱K的試驗(yàn)結(jié)果還未達(dá)到。
但是對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的間接比較表明，與pertuzumab聯(lián)合曲妥珠單抗加化療相比，恩美曲妥珠單抗增加了癌癥到再次進(jìn)展時(shí)的時(shí)間。雖然這以結(jié)論也不是很確定，因?yàn)閮蓚€(gè)試驗(yàn)中的患者之間存在差異。即使如此，NICE在成本效益評(píng)估后表示，該藥物可以被納入英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）的資源使用范圍內(nèi)，因此推薦使用恩美曲妥珠單抗。
NICE副首席執(zhí)行官兼衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估中心主任Meindert Boysen指出：“特別值得歡迎的是，恩美曲妥珠單抗可以增加患者在手術(shù)后保持無(wú)病狀態(tài)的時(shí)間，這或許是可以阻止癌癥完全復(fù)發(fā)的額外治療選擇。因此，我們很高興能夠推薦該輔助治療藥物在HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者術(shù)后常規(guī)使用。”
在英國(guó)，每年約有7000名早期乳腺癌患者被診斷為HER2陽(yáng)性。據(jù)NICE估計(jì)，每年大約有800人有資格接受這一新推薦的療法。
據(jù)悉，恩美曲妥珠單抗按全價(jià)計(jì)算，每位患者一個(gè)療程的平均費(fèi)用為51000英鎊（約合63100美元）。但像所有其他獲得NHS醫(yī)療保險(xiǎn)用藥推薦的制藥商一樣，羅氏公司也提供了一個(gè)保密的折扣，這個(gè)折扣是在51000英鎊的名單價(jià)格基礎(chǔ)上進(jìn)行打折的。
在羅氏和NICE之間經(jīng)歷了四年多的分歧后，Kadcyla才獲得了用于接受過(guò)赫賽汀和紫杉烷化療二線(xiàn)治療的所有HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。2017年6月，NICE已支持Kadcyla被常規(guī)的NHS覆蓋，用于防止HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后在輔助治療過(guò)程中的復(fù)發(fā)。這意味著，在接受羅氏Herceptin（赫賽汀）聯(lián)合化療的新輔助治療后仍有殘留腫瘤細(xì)胞的乳腺癌患者將能夠使用Kadcyla預(yù)防復(fù)發(fā)。
2019年5月，Kadcyla獲得了美國(guó)FDA的點(diǎn)頭批準(zhǔn)，進(jìn)入早期乳腺癌輔助治療方案，隨后在2019年年底，又獲得歐盟和加拿大的推薦。這些批準(zhǔn)都是基于針對(duì)早期乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)KATHERINE結(jié)果，該試驗(yàn)顯示，在三年的時(shí)間里，Kadcyla預(yù)防了88.3%的患者乳腺癌復(fù)發(fā)，而赫賽汀的這一比例為77%。
羅氏旗下?lián)碛?款針對(duì)HER2信號(hào)通路開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥物，分別為赫賽汀、Perjeta和Kadcyla。自從轟動(dòng)一時(shí)的新聞“赫賽汀失去專(zhuān)利保護(hù)”發(fā)布以來(lái)，羅氏一直在指望Perjeta和Kadcyla能幫助公司繼續(xù)實(shí)現(xiàn)業(yè)務(wù)增長(zhǎng)。
今年第一季度這一期望有所實(shí)現(xiàn)，兩種藥物分別達(dá)到10.1億瑞士法郎（約合10.4億美元）和4.28億瑞士法郎（約合4.41億美元）的銷(xiāo)售額，總值超過(guò)了赫賽汀——第一季度銷(xiāo)售額為12.1億瑞士法郎（約合12.5億美元），比去年同期下降了12%。
但目前，羅氏的HER2系列藥物還面臨著一個(gè)強(qiáng)大的新挑戰(zhàn)者，那就是阿斯利康和第一三共合作研發(fā)的抗體藥物結(jié)合物Enhertu。雖然Enhertu目前只允許在至少兩種其他治療方案失敗的乳腺癌患者中使用，但研究人員正在二線(xiàn)治療中將該藥物與Kadcyla進(jìn)行一項(xiàng)頭對(duì)頭的直接對(duì)照研究，試圖證明Enhertu的優(yōu)越性。據(jù)悉，今年第一季度Enhertu的銷(xiāo)售額已達(dá)到3000萬(wàn)美元。
參考來(lái)源：
1、NICE draft guidance recommends new treatment option for people with early breast cancer
2、Roche's Kadcyla wins NICE backing in early breast cancer use
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